中藥復方網絡藥理學研究的文獻分析

李秀云 章新友 吳地堯 潘樹茂 丁亮 劉夢玲

摘 要 目的：綜述網絡藥理學方法在中藥復方研究中的應用進展，為中藥復方現代化研究提供參考與借鑒。方法：以“網絡藥理學”“中藥復方”為關鍵詞，在中國知網、萬方數據以及維普網等數據庫中組合查詢2006年5月-2020年5月發表的文獻，篩選文獻，對其所用數據庫、分析平臺、軟件進行統計匯總;在進行計量分析的基礎上，對網絡藥理學在中藥復方研究中的應用情況進行歸納。結果與結論：共納入有效文獻761篇，其中2019年可檢索到的文獻數量高達313篇;在中藥復方現代化研究中，網絡藥理學方法主要應用于中藥復方作用機制、藥效物質基礎、配伍規律、復方優化以及“效-毒”網絡等領域;常用的數據庫及平臺有中藥信息數據庫（中藥系統藥理數據庫與分析平臺和中藥綜合數據庫）、疾病靶點數據庫（TTD、OMIM）、藥物靶點數據庫及靶點預測平臺（Drugbank、SwissTargetPrediction、TargetNet、PharmMapper）、網絡藥理學分析及預測軟件/平臺（CytoScape）等。網絡藥理學方法在中藥復方研究領域中的應用較多，為其現代化研究提供了新的思路與方法。今后學者在開展相關研究時可結合藥動學參數、活性化合物藥效以及相關基礎實驗，采用加權的方法進行網絡藥理學分析，并注意整合多個數據庫的信息以提高研究結果的科學性。

關鍵詞 中藥復方;網絡藥理學;數據庫;研究領域;應用;文獻分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To comprehensively evaluate the application progress of network pharmacology methods in TCM compound prescription research， and to provide reference for modernization of TCM compound prescription research. METHODS： Taking “network pharmacology” and “TCM compound prescription” as keywords， the literatures were retrieved from CNKI， Wanfang database and VIP during May 2006 to May 2020. Screening literature， the databases， analysis platforms， and software used of the literature were summarized; on the basis of quantitative analysis， the application of network pharmacology in the research of traditional Chinese medicine compound were summarized. RESULTS & CONCLUSIONS：There were a total of 761 valid literatures， among which the number of literatures that could be retrieved in 2019 reached 313. In the modernization research of TCM compound prescription， network pharmacology methods were mainly usedmechanism，material basis of pharmacodynamics，compatibility law，compound optimization，and “effect-toxic” network. Commonly used databasesand platforms included traditional chinese medicine information database （TCMSP and TCMID），therapeutic target database （TTD，OMIM）， drug targets and target prediction platform （Drugbank， SwissTargetPrediction， TargetNet， PharmMapper）， network pharmacology analysis and prediction software and platform （CytoScape）， etc. Network pharmacology method was widely used in the field of TCM compound prescription research， and provided new ideas and methods for the modernization of TCM compound prescription research. In the future， the related research can be combined with the pharmacokinetic parameters， the efficacy of active compounds and related basic experiments， use the weighted method to carry out network pharmacology analysis， and integrate the information of multiple databases to improve the scientificity of research results.

KEYWORDS? ?TCM compound prescription; Network pharmacology; Database; Research field; Application; Literature analysis

中圖分類號 R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）02-0182-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.02.10

中藥復方的網絡藥理學（Network pharmacology，NP）研究方法是以中醫藥理論為指導，從藥物-疾病相互作用的系統性出發，構建“藥物-靶點-疾病”網絡，體外虛擬篩選中藥復方潛在活性物質、作用靶點、通路等的一種現代化研究方法[1-2]。隨著中醫藥信息、基因組學、蛋白組學等生物信息學數據的不斷豐富和完善，中藥復方現代化研究飛速發展，NP研究逐漸成為這一領域中的重要方法之一[3-5]。基于文獻分析法探討NP在中藥復方現代化研究中的應用進展，可以綜合評價中藥復方研究領域中NP的應用現狀，分析、預測NP在該領域中的發展前景，有助于更為詳盡地闡明NP的應用特點，拓寬其在中藥復方研究中的應用范圍，為今后中藥復方領域的深入研究提供有效手段。基于此，本研究納入了中國知網、萬方數據以及維普網等數據庫收錄的相關文獻，根據NP應用子領域和分析平臺（或查詢數據庫）進行歸納分類，并根據分類結果對其研究現狀進行分析與論述，現報道如下。

1 資料與方法

筆者以“中藥復方”“網絡藥理學”為主題詞，在中國知網、萬方數據、維普網等數據庫中組合查詢2006年5月-2020年5月（2006年之前相關文獻數量較少，因此本文所建立數據庫搜集文獻起始時間為2006年5月）發表的相關文獻。排除重復文獻及與研究內容無關的文獻后，對剩余文獻根據其中藥學二級學科及相關研究方向進行NP研究子領域分類，并分類歸納文獻中所應用的數據庫、NP分析平臺軟件等情況，總結應用次數≥10次的數據庫及平臺的特點;同時，對納入文獻進行計量統計，并簡要分析NP在中藥復方領域中的應用情況。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

經檢索，共獲得相關文獻19 624篇，去除無效文獻和重復文獻后，最終納入有效文獻761篇。

2.2 中藥復方NP研究數據庫、應用平臺及軟件匯總

NP的研究一般以系統生物學和多向藥理學為基礎，其主要研究方法是以計算機輔助系統分析中藥成分、疾病靶點、蛋白靶點、治療通路等相互作用，可視化展示藥物作用對生物網絡的影響，預測中藥復方作用于疾病的治療靶點、通路等，進而闡明中藥復方的作用機制，以便后續能有針對性地研究藥物、疾病的實際情況[6]。由此可知，NP的研究需要依靠各個生物信息庫和計算機分析平臺的支持，因此本研究擬從常用中藥信息數據庫、疾病靶點數據庫、藥物靶點數據庫及靶點預測平臺和NP分析軟件等4個方面匯總中藥復方NP研究常用數據庫及軟件的相關特點。

2.2.1 常用中藥信息數據庫 中藥復方的NP研究，首先需要查詢中藥復方中所包含的化學成分，然后根據化學成分結構推測作用靶點。因此，中藥信息數據庫對于NP研究的重要性是顯而易見的。本研究對納入文獻中所采用的常見中藥信息數據庫（出現頻次≥10次）進行分類計數并歸納其特點。納入文獻中采用的中藥信息數據庫統計結果見表1。

2.2.2 常用疾病靶點數據庫 中藥復方的NP研究需要找到特定疾病的作用靶點，然后與中藥復方化合成分的作用靶點進行合并分析，取兩者交集來預測中藥復方的主要作用靶點，因此研究中需用到相關疾病的靶點數據庫。納入文獻中采用的疾病靶點數據庫（出現頻次≥10次）統計結果見表2。

2.2.3 藥物靶點數據庫及靶點預測平臺 中藥復方NP的研究中會根據相關靶點預測平臺和藥物靶點數據庫中的化合物靶點來推測中藥復方可能的作用靶點。雖然中藥信息數據庫中也同樣包含部分化合物的靶點信息，但靶點預測平臺中的數據更為齊全，可以起到補充作用。納入文獻中采用的藥物靶點數據庫及靶點預測平臺（出現頻次≥10次）統計結果見表3。

2.2.4 NP分析軟件 中藥復方NP研究中前期分析得出的中藥信息以及疾病靶點信息等數據需經過進一步分析處理來直觀表述中藥復方的作用機制，因此研究中會使用1種及以上的NP分析軟件。納入文獻中采用的NP分析軟件（出現頻次≥10次）統計結果見表4。

2.3 文獻計量研究結果

按照中藥學二級學科、相關研究方向對納入文獻的主要研究領域進行分析，發現中藥復方的NP研究主要應用于作用機制研究、藥效物質基礎研究、配伍規律研究、“效-毒”網絡研究以及新方挖掘研究等5個主要子領域，涉及相關子領域的文獻統計結果見表5（在中藥復方NP研究子領域中，作用機制與物質基礎子領域研究有重合，因此表中文獻總數大于761）。

2006-2019年，中藥復方NP研究逐年增長，并在2017年開始呈爆發式增加，2019年可檢索到的文獻數量達313篇，而2020年1月1日-5月20日已有129篇相關論文發表;且所發表的文獻中，中文核心期刊所占比例為46.25%，如圖1所示（圖中，2008年和2010年未有納入文獻）。

3 NP在中藥復方研究子領域的應用情況

3.1 作用機制研究

NP在中藥復方研究中的主要應用領域為作用機制研究[49]。中藥復方治療特定疾病是一個復雜的作用過程，涉及多個活性成分、靶點、通路等信息。NP通過研究中藥復方活性成分、靶點、通路間的相互作用機制來解釋其發揮治療特定疾病的作用方式，這種系統性的分析方法恰好與中醫整體觀念以及辨證論治思想不謀而合。例如，馬陽等[50]應用NP方法探討了丹參-葛根藥對治療冠心病的作用機制，得出該藥對中的活性成分丹參酮ⅡA、木犀草素和葛根素等可通過缺氧誘導因子10（HIF-10）、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、腫瘤壞死因子（TNF）和Janus激酶/信號轉導與轉錄激活因子（JAK/STAT）等信號通路作用于TNF、血管內皮生長因子A（VEGFA）、腫瘤蛋白53（TP53）和白細胞介素6（IL-6）等相關靶點，進而發揮血壓調節、血管生成和炎癥反應抑制等作用，為進一步研究丹參-葛根藥對的藥理作用提供了科學參考;范文濤等[51]應用NP方法篩選石菖蒲-郁金藥對治療抑郁癥的作用靶點，其先通過TCMSP搜索石菖蒲、郁金的所有化學成分并篩選成分對應的作用靶點，再基于基因富集等構建“化合物-疾病靶點-蛋白”相互作用網絡，最后通過動物實驗進一步驗證該藥對可能通過作用于錯誤折疊蛋白、性激素分泌等靶點發揮治療作用;吳丹等[52]探討了梔子豉湯的抗抑郁作用機制，其應用NP方法的預測結果表明，梔子豉湯中多個化學活性成分可發揮抗抑郁療效，為今后該藥的抗抑郁作用機制的研究提供了新的研究思路;莊莉等[53]以NP方法篩選二至丸中保護腎臟的藥效活性成分以及其作用靶點，構建“成分-靶點-通路”作用網絡，初步分析了二至丸可通過調控多種生物途徑起到保護腎臟的作用，為該中藥復方的研究開拓了新的思路;武容等[54]為探討補腎健脾方治療肝癌的分子作用機制，運用NP方法進行了分析預測;宋尚晉等[55]通過“多成分-多靶點-多通路”效應模型初步探究了滋陰化痰方的主要有效成分，運用NP方法預測了其抗腫瘤相關靶點，挖掘了滋陰化痰方治療腫瘤的作用機制;周海等[56]通過數據庫搜集加味桃核承氣湯的藥效物質、蛋白靶點、糖尿病腎病疾病靶點等信息，運用NP分析方法對該方治療糖尿病腎病的作用機制進行預測分析，發現了其對糖尿病腎病的治療作用具有多靶點、多通路、多選擇的特點。

3.2 藥效物質基礎研究

中藥復方成分不僅復雜，而且是通過多種成分的相互作用來治療特定的疾病，不能單憑單體成分的藥效強弱來判定中藥復方中藥效物質的作用大小，其藥效物質是相互作用的，通過層次性、整體性、系統性的配伍組合來發揮療效，多個單體成分的組合甚至會發揮其單個成分所不具備的療效[57]。隨著基因組學、蛋白組學、中藥信息數據庫的完善、豐富以及NP的出現，中藥復方藥效物質基礎研究有了新的手段，通過NP方法可以有效預測中藥復方中發揮藥效的物質基礎，可為進一步的研究提供有效參考[58]。例如，柯志鵬等[59]結合分子相似性比較和NP方法來探索芪桂痛風片治療痛風的藥效物質基礎，挖掘了該藥中多種化合物為其藥效物質基礎，同時也揭示了其中的分子作用機制;王啟銘等[60]結合藥動學參數篩選朱砂安神丸中黃連、地黃等藥材的化學成分，經NP方法分析發現，槲皮素、阿魏酸、甘草酸等為其發揮藥效的主要物質基礎;孫凱濱等[61]對大柴胡湯治療肝郁氣滯型胰腺炎的藥效物質基礎進行了研究，通過構建“中藥方劑-活性成分-關鍵靶點”多維關系網絡，提取出了該方中槲皮素、山柰酚、黃芩素等主要藥效物質基礎，為今后的復方研究提供了有益參考。

3.3 配伍規律研究

中藥復方的配伍原則主要是“藥性配伍”“君臣佐使”“七情配伍”等，NP法可被用于解釋“君臣佐使”等配伍規律的科學內涵[62-64]。例如，陶謹等[65]在分析消渴病方藥的用藥規律時，應用NP方法構建了“中藥成分-靶點-通路”網絡，分析了治療消渴病方藥的生物學表征及性味理論，研究表明該方中“甘味”和“苦味”是主要藥味，包含的化學成分有皂苷類成分和生物堿類成分;Sheng等[66]以NP方法構建了復方血栓通膠囊治療心血管疾病的整體模型，發現了該復方中的單味中藥三七為重要交叉靶點，進一步解釋了“君臣佐使”這一中藥復方配伍規律;Tao等[67]結合基因組學數據、化學結構預測因子和藥理學信息構建系統網絡以研究郁金方，結果發現郁金為郁金方中的主藥（即君藥），其作用靶點較多且綜合作用較廣，冰片、麝香兩味藥為方中輔藥，作用靶點較少，初步解釋了該藥的“君臣佐使”理論;韓彥琪等[68]選取元胡止痛滴丸中的多種藥效代表成分為研究對象，應用NP方法預測潛在靶點和通路，并經過分子對接法進行驗證，發現延胡索可通過調控多種通路（雌激素雄激素代謝通路、花生四烯酸代謝通路等）以及受體蛋白（雄激素受體、性激素結合球蛋白等）發揮君藥作用，白芷可通過參與調控痙攣等來輔助君藥延胡索以發揮臣藥作用，體現了二者配伍的合理性。

3.4 復方優化研究

由于NP方法考慮到了中醫藥的整體性，因而可用于中藥復方優化的相關研究中。例如，以NP方法研究中藥復方作用機制尋找相應疾病靶點、藥效成分作用通路，發現治療網絡中的重要模塊等可為新藥研發提供有力幫助[69]。中藥復方的配伍優化也需要兼顧NP的精準性以及中藥配伍機制的復雜性。例如，中藥標準物質配伍是以中藥中所含的藥理作用明確的有效組分為基礎，將某些具有協同作用的標準物質進行配伍研究，進而確定其最佳配伍比例[70]。例如，袁穎[71]應用NP方法研究了夏枯草抗腫瘤的有效成分并對其進行組方優化，通過構建夏枯草“化學成分-生物分子（或靶點）-腫瘤疾病”的多層次相互作用網絡，篩選其抗腫瘤的通路信息，最終確定了夏枯草相關組方中的最佳用藥比例，完成了組方優化;Chen等[72]對從白牡丹和甘草中提取的化學成分進行NP分析，結果表明白牡丹和甘草的協同作用機制與其對人膽汁分泌的調節和ATP結合盒轉運子（ABC）轉運蛋白途徑有關，這一發現為復雜的中草藥復方配伍優化提供了有效理論依據;Hu等[73]通過NP數據篩選以及“中藥活性成分-疾病靶點-作用通路”網絡構建和分析，開發了治療2型糖尿病的中藥復方，得出28味中藥的有效成分和相關的作用靶點，為2型糖尿病的治療提供了新的選擇。

3.5 “效-毒”網絡研究

中藥復方配伍原則包括“相畏相殺”“相惡相反”等，有關中藥復方的“療效-毒性”即“效-毒”NP研究則是從系統觀點出發，將人體看作是復雜的生物學網絡，將疾病視為因整個生物系統失衡所致，而對這一失衡有調節作用的物質或者組合則具有“有效性”[74]。例如，韓波等[75]依據中藥復方中活性成分的分子網絡及其毒理學性質網絡，通過網絡拓撲學以及藥動學方法分析“效-毒”網絡中“活性物質-疾病-毒性”之間的互作關系，進而整合出復雜網絡模型中“靶點-通路-藥物組合”之間的關系，提高了中藥復方“效-毒”網絡的NP研究效率;李彥文等[76]系統闡述了NP在復方配伍減毒研究中的應用，其以附子為例，闡述了中藥配伍減毒的新策略，并利用網絡建模和分析技術建立了中藥配伍減毒的復雜網絡，從而解析以減毒為目的的中藥配伍規律;劉靜等[77]在研究小柴胡湯治療肝炎的作用機制時發現，該方在發揮療效的同時會導致肝損傷，遂通過NP方法研究小柴胡湯治療肝炎的“效-毒”網絡機制，認為其肝損傷作用可能與小柴胡湯中的柴胡皂苷a、柴胡皂苷d、黃芩苷、齊墩果酸等可調控細胞增殖、凋亡以及炎癥反應等密切相關;李志勇等[78]采用NP方法探究四逆湯中干姜、甘草在減少方中附子毒性作用中的“效-毒”網絡交集調控機制，結果顯示，二者均與附子的“效-毒”網絡有較多交集，且三者的“效-毒”網絡也存在交集，因此兩者皆可參與調控附子的療效及毒性。

4 結語

本研究對中藥復方NP研究中的761篇文獻進行分析發現，應用NP對中藥復方的研究目前主要集中在其作用機制、藥效物質基礎、配伍規律、復方優化以及“效-毒”網絡等領域，研究思路與方法并無顯著差異[79-82]。常用的數據庫及平臺有中藥信息數據庫（TCMSP和TCMIP）、疾病靶點數據庫（TTD、OMIM）、藥物靶點數據庫及靶點預測平臺（DrugBank、SwissTargetPrediction、TargetNet、PharmMapper）、網絡藥理學分析及預測軟件/平臺（CytoScape、DAVID）等。不同數據庫、平臺的功能以及包含的信息各有側重但也有重合，可根據研究所需綜合各數據庫信息來提高研究的科學性。

NP方法是中藥復方研究中的重要方法之一[83]，其研究具有整體性的特點，NP研究方法雖然可以彌補以往中藥復方研究單靶點的缺陷，但也存在以下不足：（1）通常以口服生物利用度（OB）和類藥性（DL）作為藥物有效成分的篩選條件，但往往忽略了藥物有效成分含量對于藥效的影響;（2）由于炮制方法以及配伍的不同，其對有效成分含量和藥效的影響也不盡相同，如生地黃、熟地黃皆為中藥地黃的炮制品類，其化學成分以及功效有明顯區別[84]，但目前在TCMSP等中藥信息數據庫中并未對此作出區分;（3）化合物數據庫還不夠完善，數據庫內容集中于研究熱度較高的化合物，而毒理機制部分的化合物研究數據量不足、研究者研究方向不同、重點不一等因素均有可能導致NP分析結果的偏倚，使最終的研究結果可能會存在一定的不合理性。今后學者在開展NP的相關研究過程中可結合藥動學參數、活性化合物藥效以及相關基礎實驗，采用加權的方法[85]進行NP分析，從而減小成分含量差異對實驗結果的影響;此外，在進行NP研究時可參考多個數據庫，整合各個數據庫的信息以提高研究結果的科學性。隨著生物信息數據庫的日益完善和計算方法的改進，以及與其他相關學科的深度融合，NP研究中藥復方的思路及方法將日漸拓寬[86]，這將對中藥復方研究有更大的幫助，同時也將更有力地推進中醫藥的國際化發展。

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（收稿日期：2020-10-19 修回日期：2020-12-05）

（編輯：孫 冰）