同型半胱氨酸與妊娠期高血壓疾病相關性的meta分析

周藝璇, 林偉釗，李瑞滿

(1.暨南大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510632；2.暨南大學附屬第一醫院 婦產科，廣東 廣州 510630)

妊娠期高血壓疾病(HDCP)是常見的妊娠期特有疾病，可導致母胎出現不同程度的損傷, 甚至危及生命安全。該病一般在妊娠20周以后發病，以高血壓、蛋白尿及其他全身功能紊亂為特征，與產后出血、妊娠合并心臟病、產褥感染一起構成孕產婦死亡的四大原因，其在我國的發病率約9.4%[1], 國外報道HDCP發病率在16%[2]。HDCP的病因至今尚未十分明確。多年來, 研究者提出了眾多學說，包括子宮胎盤局部缺血、血管內皮損傷、免疫因素和遺傳因素等，其中內皮細胞損傷被認為是 HDCP 病理生理的中心環節[2]。研究認為血管內皮細胞損傷與 Hcy 濃度增高有關[3]，并認為可能是 HDCP 的發病原因之一。目前，多項研究已表明Hcy水平與高血壓之間存在明顯的關聯[4-5]，但妊娠女性處于特殊生理狀態，HDCP與Hcy水平的關系仍然存在爭議。且國內尚無Hcy水平與 HDCP 患病風險相關性的薈萃分析報道。本研究對血漿Hcy水平與HDCP患病風險之間的相關性進行meta分析，以期對臨床研究提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 計算機檢索 PubMed、EMbase、Cochrane Library、Medline、Web of Science 和中國知網、維普、萬方數據庫，收集 2020年1月前，國內外公開發表的關于 Hcy 水平與 HDCP 相關性的中、英文文獻病例對照研究，并追溯引文及引證文獻進行全面的文獻搜索。英文檢索詞包括: “homocysteine”或“homocystine”，“gestational hypertension”或“preeclampsia”或“eclampsia”。中文檢索詞包括：同型半胱氨酸、妊娠期高血壓、妊娠合并高血壓、子癇前期、子癇；檢索策略根據不同數據庫進行調整，同時在檢索到的原始 研究文獻和綜述的參考文獻中查找相關研究文獻。

1.2納入與排除標準 納入標準:①病例對照研究或隊列研究；②文獻提供了完整的相關數據研究內容；③ 研究對象:妊娠期高血壓采用2018年國際妊娠高血壓研究學會(ISSHP)診斷標準[6], 采用隨機抽樣方法獲取或某地區某段時間內接受孕期常規檢查的正常妊娠期婦女，不限年齡、孕產次和民族；(4)結局指標:血漿Hcy水平及血清葉酸、Vit B12水平。排除標準: ①研究對象為妊娠前已診斷為高血壓患者；②觀察組或對照組樣本量<100例的研究以及NOS質量評分[7]<5分的研究；③同一研究人群被多次報道或重復發表的文獻，排除質量較差者；④相關數據存在明顯異常，且無法聯系作者獲取更多信息。

1.3文獻篩選 由兩名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：研究方法、產婦的一般資料、納入與排除標準、干預措施及研究結果等。

1.4文獻質量評價 依據 Newcastal-Ottawa Scale(NOS)文獻質量評價表[7]進行文獻質量評價包括7個給分條目，9個給分點。評分≤3分為低質量文獻，4～5分為中等質量文獻，>5分為高質量文獻。納入的研究均為高質量文獻。

1.5統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件。通過χ2檢驗對納入研究進行異質性分析，若無異質性(P>0.05，I2<50%)則采用固定效應模型進行meta分析，若存在異質性(P≤0.05，I2>50%)則分析異質性來源, 如存在統計學異質性而無臨床異質性，則采用隨機效應模型進行分析。原始計量資料采用權重均差(MD)作為分析統計量，均以95%可信區間(CI)表示, 并繪制漏斗圖來測量是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果 初檢共獲得相關文獻1 954篇，經逐層篩選，最終共納入12個研究，總樣本量10 079例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2納入研究的基本特征 見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3Meta分析結果

2.3.1血漿Hcy水平與HDCP患病風險 共納入12 個研究[8-19]，包括10 079例研究對象。異質性檢驗結果示:χ2=2964.57, df=11(P<0.01);I2=100%，因I2>50%, 故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：HDCP組血漿Hcy水平明顯高于對照組(MD=4.44，95%CI：3.01～5.87，P<0.01)，提示血漿Hcy水平與HDCP患病風險有較強關聯性，見圖2。

圖2 血漿Hcy水平與HDCP meta分析森林圖

2.3.2血漿Hcy濃度與PE嚴重程度 共納入8個研究[8, 10, 11, 13-14, 16-18]，包括1841例研究對象。異質性檢驗結果示:χ2=115.38, df=7(P<0.01);I2=94%，因I2>50%, 故采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示：重度 PE 組血漿 Hcy 濃度明顯高于輕度PE組(MD=-2.84，95%CI：-3.78～-1.90，P<0.01)，提示血漿 Hcy 濃度與 PE 嚴重程度有較強關聯性，見圖3。

圖3 血漿Hcy濃度與PE嚴重程度meta分析森林圖

2.3.3血清葉酸水平與HDCP 共納入5個研究[9, 12-13, 15, 19]，包括2 383例研究對象。異質性檢驗結果示:χ2=135.97, df=4(P<0.01);I2=97%，因I2>50%, 故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：HDCP 組血清葉酸水平明顯低于對照組(MD=-3.21,95%CI：-4.50～-1.91，P<0.01)，提示血清葉酸水平與HDCP有較強關聯性，見圖4。

圖4 血清葉酸水平與HDCP meta分析森林圖

2.3.4血清Vit B12水平與HDCP 共納入4個研究[11-13, 19]，包括1 950例研究對象。異質性檢驗結果示:χ2=85.38, df=3(P<0.01);I2=96%，因I2>50%, 故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：HDCP 組血清 Vit B12 水平明顯低于對照組(MD=-65.92,95%CI：-98.57～-33.28，P<0.01)，提示血清 Vit B12 水平與HDCP有較強關聯性，見圖5。

圖5 血清Vit B12水平與HDCP meta分析森林圖

2.4發表偏倚檢驗 繪制漏斗圖進行發表偏倚檢測，大部分資料處于漏斗圖的頂端，左右大致對稱，提示存在發表偏倚的可能性不大。

2.5敏感性分析 采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果未發生方向性改變，這提示本meta分析的結果較為穩定。

3 討 論

3.1血漿Hcy水平與HDCP發病風險及其嚴重程度 Hcy是一種含硫基的非必需氨基酸, 為甲硫氨酸代謝的中間產物, 本身不參加體內蛋白質的合成。甲硫氨酸是動植物蛋白中的一種必需氨基酸，超量甲硫氨酸經過一系列酶的作用轉變為Hcy。妊娠期間，妊娠婦女由于其體內激素水平的改變，如雌二醇增高、血容量增加，對甲硫氨酸的需求量增多，Hcy的濃度一般較低，Hcy的濃度在孕晚期明顯較低，孕早期是非妊娠婦女的60%[20]。妊娠女性血漿Hcy的正常值在5～15 μmol/L，高于15 μmol/L 者為高Hcy血癥[21]。若孕婦血漿Hcy水平升高，可能會導致一定程度的不良妊娠結局。Mascarenhas等[22]的一項隊列研究證明，妊娠早期Hcy升高與孕婦流產、羊水過少、羊水糞染和低出生體重兒有關。然而，目前仍無確切證據能夠表明Hcy水平與HDCP的關系。Maged等[23]研究結果顯示, HDCP 患者Hcy水平約為正常孕婦的1.7倍, 其高Hcy血癥發生率為22.2%。Maged 等[24]研究表明，血漿Hcy測定和子宮動脈多普勒超聲聯合應用篩查 PE 等妊娠并發癥, 與對照組相比差異有統計學意義。但是，近年來Yang等[5]的研究報告證明了Hcy水平與血壓升高的關系及其與其他因素(如年齡、超重/肥胖、血脂異常、高血壓家族史等因素)的相互作用，表明Hcy與血壓升高這一結果可能不是線性或直接的，而是涉及一種更為復雜的關系。這提示，高Hcy水平與孕婦自身因素之間可能存在相互影響。

基于上述考慮，本研究在meta分析時將納入的研究對象按照HDCP嚴重程度進行分組，分別在輕度PE和重度PE孕婦中研究Hcy水平與HDCP的關系，這樣最大程度地減少了孕婦其他因素對Hcy水平的干擾。

本研究對血漿Hcy水平與HDCP患病風險相關性進行系統評價，結果顯示血漿Hcy水平與HDCP患病風險有較強的關聯性，HDCP產婦血漿Hcy明顯高于正常妊娠婦女(MD=4.44, 95%CI：3.01～5.87，P<0.01)，并且重度PE孕婦血漿Hcy濃度高于輕度PE孕婦(MD=-2.84,95%CI：-3.78～-1.90，P<0.01)。HDCP的發生與血清Hcy水平呈正相關，提示Hcy可能是 HDCP發生、發展的重要致病因子。因此，監測血清Hcy水平對妊娠期婦女的健康狀況和胎兒正常發育具有重要意義。

3.2血清葉酸及Vit B12水平與HDCP 葉酸和Vit B12是Hcy代謝過程中的重要輔助因子，若體內缺乏則可能導致Hcy水平升高[25]。高Hcy水平可直接或間接地導致血管內皮細胞損傷[26]。妊娠期間，孕婦的新陳代謝旺盛，蛋白質合成加速，對葉酸和Vit B12的需求增加，若孕婦體內自身合成減少、膳食中供給不足，將導致葉酸和Vit B12的缺乏，阻礙甲硫氨酸的生成，從而導致Hcy在體內的聚集。相關臨床試驗表明，補充葉酸或Vit B12可降低血Hcy濃度[27]。一項前瞻性多中心的隊列研究顯示，3 247例孕婦從中孕期開始補充多種維生素(其中包括葉酸)直至妊娠結束，從而提高葉酸水平，降低Hcy的含量，降低HDCP發生的風險[28]。然而，另一項包含133例PE患者的研究顯示, 常規治療加葉酸、Vit B12治療2周, 患者平均動脈壓和24 h蛋白尿含量均比治療前下降，但血漿Hcy水平并無變化[29]。通過補充B族維生素(包括葉酸)引起的降壓作用其機制尚未明確，這可能是由營養補充劑本身引起的，難以證明在降壓機制中葉酸、Vit B12與Hcy水平的關系。

本研究對9篇文獻進行了meta分析，結果顯示血漿中Hcy濃度與血清中維生素B12水平呈負相關，患有HDCP的孕婦血清葉酸與Vit B12水平普遍低于正常妊娠婦女，因此葉酸和Vit B12的降血壓效應可能與降低血Hcy有關。

目前，國內尚無Hcy水平與HDCP患病風險相關性的薈萃分析報道，國外尚有一篇[30]，認為血漿Hcy濃度與HDCP嚴重程度無劑量依賴關系。考慮可能與納入文獻年份，儀器檢測的更新等因素有關。

本研究的局限性：① Meta分析結果以病例對照研究為主, 所以合并的分析結果不能闡明血漿Hcy水平與 HDCP 之間的因果關系；②不同研究對血漿Hcy水平、葉酸或Vit B12的檢測方法存在差異，這是meta分析結果高異質性的主要原因，也增加了測量偏倚與報告偏倚的可能；③各研究報道的指標不盡相同，有些指標只在少數研究中有報道，個別研究納入樣本量較小。

綜上所述, 血漿Hcy水平與HDCP有較強的關聯性，可能為判斷PE療效及預后的監測指標。由于病例對照研究和橫斷面研究并不能揭示Hcy水平與高血壓的因果關系，闡明Hcy水平與HDCP的確切關聯還需要更多大樣本和多人群的前瞻性隊列研究。

(利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突)