NLR、PLR、CEA在晚期非小細胞肺癌預后中的價值

鮑欣然，哈敏文

(錦州醫科大學附屬第一醫院 胸部腫瘤一病區, 遼寧 錦州 121000)

肺癌作為目前在全世界范圍內癌癥發病率排名首位的惡性腫瘤，嚴重威脅著人類的健康，其中非小細胞肺癌(NSCLC)所占的比例約為85%[1]。有證據表明，炎癥是腫瘤微環境的重要組成成分之一，全身性炎癥通過促進腫瘤細胞的增殖及腫瘤血管的生成從而起到抑制宿主的抗腫瘤免疫反應的作用[2]。有研究證實機體內的炎癥反應和多種癌癥的預后相關，在諸多炎癥指標中，中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)被證實與惡性腫瘤有明顯的相關性，可為預后提供重要的信息[3]。大多數惡性腫瘤在生長、轉移過程中伴隨著NLR的改變，NLR可以預測肺癌患者的預后[4]。有研究指出，外周血PLR在NSCLC患者的術后輔助化療的療效評估中有重要的意義[5]。多項研究表明NLR、PLR與胃癌[6], 食管癌[7]，肝細胞癌[8]等多種腫瘤的發生及預后相關。癌胚抗原(CEA)作為一種廣譜的腫瘤標記物存在于多種癌癥中，在結腸癌、胃癌中有預測腫瘤復發和存活率的價值[9-10]。在臨床上，這些指標價格低廉、易于獲取且可重復測試，本文旨在探討檢測NLR、PLR、CEA水平對晚期NSCLC預后的評估價值。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2016年1月至2020年1月在錦州醫科大學附屬第一醫院住院的晚期NSCLC患者135例，其中男81例，女54例，平均年齡為(59.2±8.6)歲；按病理類型分組：鱗癌56例，腺癌79例。按有無吸煙史分組，曾經及現在吸煙者72例，不吸煙者63例；按ECOG評分分組：0～1分：95例，≥2分：40例。入組標準：①所有患者均通過組織學病理確診為NSCLC且分期為Ⅲ～Ⅳ期；②從未接受過任何抗腫瘤治療；③具有完善的錦州醫科大學附屬第一醫院檢驗科的血常規檢測報告可用于NLR、PLR評價；④ PS評分在2分以下；⑤生存時間超過3個月。排除標準：①同時合并兩種或兩種以上惡性腫瘤；②組織學病理為SCLC；③患有肺栓塞、急性心肌梗死、腦血栓和慢性炎癥的病史；④臨床資料不完整者；⑤使用可能影響白細胞和血小板的藥物或輸血。本課題通過錦州醫科大學附屬第一醫院倫理委員會批準。

1.2研究方法 所有血液標本均為患者初次入院次日清晨采集空腹靜脈血，無溶血、脂血等現象，統一使用血細胞分析儀及其配套設施檢測血細胞相關參數。再通過錦州醫科大學附屬第一醫院電子病例系統收集患者年齡、性別、家族史、吸煙史、病理類型、TNM分期、ECOG評分、初診為NSCLC時淋巴細胞計數、血小板計數、中性粒細胞計數及癌胚抗原等相關臨床資料。計算出患者初次治療前NLR和PLR數值，NLR：外周血中性粒細胞計數與淋巴細胞計數的比值，PLR：外周血血小板計數與淋巴細胞計數的比值。本研究中的分期是根據美國癌癥聯合委員會和國際抗癌聯盟制定的第八版肺癌分期指南行TNM分期。

1.3觀察指標 從初次治療開始作為觀察起點，所有入組患者的隨訪截止日期是2020年1月31日，每半年隨訪1 次，通過門診、電話、短信等方式隨訪患者的生存狀態。4年的總生存時間(OS)是本研究中確定的終點，定義為自首次治療開始的時間至死亡或截止日期的時間。

2 結 果

2.1不同NLR、PLR、CEA組臨床資料比較 高低NLR組病理類型、吸煙史比較差異有統計學意義(P<0.05)，性別、年齡、ECOG評分方面比較均無統計學意義(P>0.05)。高低PLR組病理類型比較差異有統計學意義(P<0.05)，其余均無統計學意義(P>0.05)。高低CEA組病理類型、吸煙史比較差異有統計學意義(P<0.05)，其余均無統計學意義(P>0.05)。見表1～3。

表1 高低NLR組臨床資料比較(例)

表2 高低PLR組臨床資料比較(例)

表3 高低CEA組臨床資料比較(例)

2.2NLR、PLR、CEA與晚期NSCLC患者生存時間的關系 在所有入組的晚期NSCLC患者中，低NLR組中位OS為22.8個月，高NLR組中位OS為16個月，低NLR組中位OS明顯高于高NLR組(χ2=10.05，P<0.01)。低PLR組中位OS為21.5個月，高PLR組中位OS為15.2個月，低PLR組中位OS明顯高于高PLR組(χ2=6.128，P=0.013)。低CEA組中位OS為23.2個月，高CEA組中位OS為15個月，低CEA組中位OS明顯高于高CEA組(χ2=12.18，P<0.01)。見圖1～3。

圖1 高低NLR組生存關系曲線

圖2 高低PLR組生存關系曲線

圖3 高低CEA組生存關系曲線

2.3NLR、PLR、CEA對晚期NSCLC預后的評估價值 NLR、PLR、CEA指標的ROC曲線下面積(AUC)最大的是NLR，為0.761；與PLR、CEA的AUC比較差異有統計學意義(P<0.05)，NLR在晚期NSCLC患者中預后的預測效能最好。見表4、圖4。

表4 NLR、PLR、CEA預測NSCLC患者預后的價值

圖4 NLR、PLR、CEA單獨預測NSCLC預后的ROC曲線

3 討 論

目前肺癌仍是全球發病率及死亡率最高的惡性腫瘤，而其中NSCLC所占的比例約為85%，隨著人們對NSCLC研究的不斷深入，包括多種癌癥相關驅動基因的識別、新藥的層出不窮、多學科綜合診療的合理應用, 使NSCLC的預后得到了顯著改善, 但是NSCLC患者的5年生存率仍不樂觀, 僅為18%[1]。

炎癥與癌癥的關系最早是由Virchow于1863年提出，目前炎癥在各種惡性腫瘤的發生、發展中所發揮的重要作用已被廣泛接受[11]。炎癥反應是機體免疫系統的應激性反應，在腫瘤發生發展中起到了關鍵作用[12]。惡性腫瘤的全身性炎癥被認為是由于腫瘤細胞的缺氧或腫瘤細胞的壞死及其相關的抗凋亡信號通路激活而引起的反應[13]。當惡性腫瘤發生時，機體自身會釋放一定數量的炎癥介質及趨化因子，在這種微環境下更適宜腫瘤細胞生長、繁殖，同時會減少機體自身的免疫反應，從而起到促進惡性腫瘤發生及發展的作用[14]。國內外學者一直在探尋與NSCLC預后相關的全身性炎癥的生物標記物。人血中的NLR及PLR可作為評估患者的炎癥非特異性指標，且作為血液學評價方法既方便又經濟。包括中性粒細胞，腫瘤壞死因子，淋巴細胞，白細胞介素、血小板以及C反應蛋白(CRP)等其他因素與多種癌癥的預后有關，中性粒細胞和血小板在體內可促進腫瘤進展并抑制抗腫瘤免疫力[15]。當機體發生慢性炎癥后，中性粒細胞可以從外周循環系統聚集到腫瘤組織[16]。從而激活了炎癥細胞和腫瘤細胞的轉錄因子，例如信號轉導核因子-κ-基因結合(NF-κB)及轉錄激活因子3(STAT3)，進一步促進了趨化因子和細胞因子等炎癥介質的產生。中性粒細胞還可以通過釋放大量的活性氧(ROS)來引起細胞的DNA損傷和遺傳的不穩定性，進而導致癌癥的發生[17]。血小板也是外周血的主要成分之一，一方面通過分泌炎性介質和生長因子，例如血管內皮生長因子(VEGF)等，來刺激腫瘤血管的生成[18]。另一方面血液中釋放的血小板反應蛋白會增加腫瘤細胞的黏附，從而導致血液高凝狀態，當腫瘤與機體相互作用的時候，會出現反應性血小板增多的現象[19]。血小板增多癥是副癌綜合征，被廣泛接受為癌癥患者的不良預后因素。而淋巴細胞，尤其是T淋巴細胞則在宿主的抗腫瘤免疫中發揮著重要作用, 可以通過激發抗腫瘤免疫活性來抑制惡性腫瘤的進展，并且治療相關的淋巴細胞減少與癌癥的預后不良相關[20]。然而，該領域的主要挑戰之一是仍然缺乏對全身性炎癥指標的共識。因此, 外周血NLR和PLR的失衡為腫瘤患者預后提供了新的視角。

本研究顯示NLR與晚期NSCLC患者的病理類型、吸煙史有關；而PLR與晚期NSCLC患者的病理類型有關；CEA與晚期NSCLC患者的病理類型、吸煙史有關。

本研究發現低NLR組中位OS明顯高于高NLR組。低PLR組中位OS明顯高于高PLR組。低CEA組中位OS明顯高于高CEA組。NLR在晚期NSCLC患者的預后中預測價值最大。國內研究報道，NLR、PLR可預測三陰性乳腺癌、肺癌、結腸癌患者的預后，上述報道的結果與本研究結果相一致[21-23]。有研究證實晚期NSCLC中低PLR的患者對一線化療的有效率以及疾病控制率均明顯高于高PLR的患者[24]。國外研究發現，通過檢測化療前外周血PLR水平在預測卵巢癌患者的一線化療的療效中起重要作用[25]。有研究證實大多數腫瘤可能起源于持續感染或慢性炎癥發生的部位，這些部位含有大量的白細胞和刺激腫瘤細胞增殖、遷移，細胞外基質重塑和新血管形成的因子。在多種炎癥因子的相互作用下刺激機體發生相應的應激反應, 進而導致炎癥細胞過度聚集, 最終引起細胞發生氧化損傷等有害的生物學效應, 從而影響了機體內正常的微環境, 使人體內的正常細胞癌變為腫瘤細胞, 并且能加速腫瘤細胞的生長、侵襲及轉移，對患者的預后有著重要的意義[26]。為NSCLC的預后找到了更簡單、便捷且重復性高的監測指標。

本研究顯示NLR、PLR、CEA均可作為預測晚期NSCLC預后的理想指標, 其中NLR的預測效能最佳。尚有很多問題亟待解決，例如：①納入樣本量較少，②通過干預NLR、PLR、CEA能否改善患者總生存率，③外周血NLR、PLR的臨界值在國際上仍未有統一的共識，故我們選取的臨界值可能有一定誤差。需要大樣本量的前瞻性研究來進一步解決以上問題。