腦靜脈竇血栓形成作為首發的神經白塞病1例報告并文獻復習

尹園園，任慧玲

(河北醫科大學第三醫院 神經內科, 河北 石家莊 050051)

神經白塞病(Neuro-Behcet's disease, NBD)是白塞病(Behcet's disease, BD)患者的神經系統損害，臨床表現多樣，缺乏特異性[1]。BD是一種病因不明的全身性血管炎性病變，以反復發作的口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚損害、眼部損害和其他表現為特征，包括血管、胃腸道和神經受累[2]，容易被神經?？漆t生忽視。NBD發病率2.5%～49%[3]。NBD主要發生在男性，通常在BD的其他系統特征出現幾年后發展，平均病程為3～6年。只有6%的病例可能與BD重合或甚至先于BD[4-5]。NBD的表現可分為中樞神經系統和周圍神經系統表現。中樞神經系統表現分為實質型和非實質型，實質型更為常見，表現為腦干、半球、脊髓和腦膜腦炎綜合征。非實質型包括腦靜脈竇血栓(CVST)和動脈受累[1]，以CVST最常見，在NBD中占10%～20%[6]，CVST是BD患者中的少見表現。在此我們介紹一名男性患者以CVST為首發表現的NBD并對BD合并CVST相關文獻進行回顧。

1 臨床資料

患者，男性，25歲。因“頭痛2個月，復視2周”于2019年11月11日入院?；颊咴?個月前出現間斷頭痛，起始位于頸后部，酸脹不適，能耐受。疼痛持續加重，與體位有關，平臥位可減輕，站位或活動后加重，夜間影響睡眠，需要大量服用布洛芬可緩解。1個月前出現頭暈，表現為走路不穩，低頭或坐位時可減輕，走路后有明顯加重，期間出現幾次嘔吐，但不影響進食。2周前出現雙眼視物成雙, 伴有視力下降。在眼科進行眼底照相：小瞳下雙眼視盤邊界不清，視網膜未見出血及滲出，雙眼球結膜無充血，角膜清亮，前房正常。光學相干斷層掃描(OCT)(圖1a)示：雙眼視乳頭水腫。追問病史，既往反復出現口腔潰瘍，達3年以上，也反復出現外陰潰瘍。

查體：腦膜刺激征(+)，四肢肌力正常，肌張力不高。雙側巴氏征(-)?？谇挥幸? mm×3 mm大小潰瘍(圖2a)，陰囊處有散在潰瘍瘢痕(圖2b)，下肢可見淺靜脈炎(圖2c)，左眼輕度內斜，外展受限(第6對顱神經展神經受累)。

檢查：(1)針刺試驗陽性(圖2d)；(2)顱腦CT及DWI(圖3a-b)與MRI(圖4a-c)均提示上矢狀竇血栓形成；增強核磁(圖4d-f)出現空三角征；MR靜脈造影(MRV)(圖5a-b)示上矢狀竇后部顯影不均勻，右側橫竇顯影不佳，變細，右側乙狀竇及頸內靜脈未見明顯顯影，考慮顱內靜脈竇形成。(3)①腦脊液檢查：壓力大于330 mmH2O(1 mm H2O=0.0098 kPa), 清亮透明，常規、生化未見異常；②自身免疫性腦炎抗體、腦脊液脫髓鞘三項未見異常；③抗可溶性抗原(ENA)多肽抗體譜：Sm抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核抗體均為陰性；④抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)為陰性；⑤血凝分析：凝血酶原時間、纖維蛋白原、D-二聚體測定均為正常范圍；⑥血常規：白細胞(WBC)：11.47×109/L，血沉(ESR)：9.00 mm/1 h，C反應蛋白(CRP):9.9 mg/L。

圖3 顱腦CT與DWI均提示上矢狀竇血栓形成(紅色箭頭)

圖4 顱腦MRI平掃及增強 a.MRI T1相；b.MRI T2相；c.MRI FLAIR相，上矢狀竇處均出現空三角征(紅色箭頭)，提示靜脈竇血栓的形成；d～f.為增強核磁，顯示上矢狀竇中心出現三角形信號減低區，周圍包繞高信號環(紅色箭頭)

治療給予甘露醇25 g靜脈輸液4次/d，甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg續靜滴1次/d及秋水仙堿0.5 mg口服3次/d等治療，在排除動脈瘤后給予低分子肝素4100 U皮下注射2次/d治療，患者訴頭痛、頭暈、視物重影減輕，復查眼部OCT(圖1b)示：雙眼視乳頭邊界清楚，水腫減輕。

圖1OCT檢查 a.治療前一側視乳頭水腫；b.治療后視乳頭邊界清楚，水腫減輕

出院后口服新型抗凝藥達比加群酯150 mg，2次/d，口服3個月。秋水仙堿0.5 mg，口服3次/d。復查MRV(圖5c～d)，與之前的MRV比較, 上矢狀竇與右側橫竇比之前有改善。

圖5 顱腦MRV a～b.示治療前上矢狀竇后部顯影不均勻(紅色箭頭)，右側橫竇顯影不佳，變細，右側乙狀竇及頸內靜脈未見明顯顯影(黃色圓圈內)，考慮顱內靜脈竇形成。c～d.示治療后上矢狀竇與右側橫竇、乙狀竇及頸內靜脈比之前有改善

2 討 論

CVST是NBD的表現之一，被認為是一種非實質型的NBD。CVST占NBD的10%～20%[7]，CVST是BD罕見的并發癥，主要發生在活動期BD和BD發病以后[6]。CVST的病因復雜，多以年輕女性為主[8]。而BD相關性的CVST則多以年輕男性為主[9]。

de Sousa等[10]提到BD相關CVST的最常見的臨床表現是顱內壓增高，可表現為頭痛、視力下降、視盤水腫、第六對顱神經麻痹等。一些表現為頭痛、乳頭水腫和腦脊液壓力升高的BD患者中，盡管進行了廣泛的神經影像放射學檢查，但CVST未被證實，這些人被認為是孤立的顱內高壓。Kardeh等[1]提到NBD的靜脈受累可表現為CVST或無明顯血栓的顱內高壓。

因此，任何患有大腦假瘤綜合征(又稱良性顱內壓增高綜合征)的患者，即使是沒有CVST的患者，都應該詢問有關復發性口腔生殖器潰瘍的情況，考慮是否患有BD[11]。我們所描述的患者病程中出現頭痛、視力下降，視盤水腫，第六顱神經麻痹等顱內壓增高的表現，腰椎穿刺也證實了顱內壓增高。所以當年輕男性患者出現顱內壓增高的表現，應警惕BD的發生，即使MRV檢查未發現CVST。

BD中CVST的發病機制目前在很大程度上仍不清楚，有文獻說BD是由于感染或環境因素在遺傳易感性個體身上觸發的自身免疫過程[12]。位于染色體6p的主要組織相容性復合體(MHC)位點上的人類白細胞抗原B51(HLA-B51)等位基因一直是古絲綢之路沿線地區與BD最相關的危險因素。關于BD患者HLA-B51的檢測，估計的敏感度為51%，特異度為71%[13]。大多數HLA-B51陽性的人不會終生患有BD，大約一半的BD患者HLA-B51陰性[14-15]。所以HLA-51不是診斷BD的，而是用來支持診斷的。Mizuki等[16]研究發現HLA-B51與眼部損傷的風險較高、生殖器潰瘍和胃腸道癥狀的風險較低相關。研究表明，在土耳其BD患者中，因子V基因突變的較高患病率與血栓形成之間存在關聯，但這種關聯在具有因子V基因突變的非土耳其BD患者中不能得到證實。未發現亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T與凝血酶原G20210A多態性與BD患者血栓形成相關[17]。Krumb等[18]認為還不能推薦對所有伴CVT的BD患者進行血栓前危險因素的篩查，需要進一步的研究來確定它們的有效性及其對治療選擇和持續時間的影響。

血管炎是BD最常見的病理表現，血管周圍浸潤的多形核細胞(PMN)、單核細胞和較少見的嗜酸性細胞已在大多數病理中證實。小靜脈比小動脈更容易受到影響。在某些NBD患者特別是累及靜脈竇血栓的患者，其病理特征比血管炎更符合“血管病變”[1]。BD是一種全身性炎癥性疾病，同時影響靜脈和動脈血管。但在BD患者中同時累及靜脈和動脈的概率很低，Brenière等[19]強調有必要系統地尋找這種共病。

免疫機制導致內皮損傷，從而引起凝血級聯反應。包括氧化應激、抗氧化活性降低和自身抗體如抗氧化低密度脂蛋白(LDL)和抗內皮抗體的形成。內皮細胞和單核細胞表達組織因子，暴露于內皮下膠原，刺激凝血級聯。內皮細胞還分泌促凝分子，如血管性血色素(vWF)、血栓素A2(TxA2)、血小板激活因子(PAF)、e-選擇素、p-選擇素和纖溶酶原1型抑制劑(PAI-1)。此外，它還能降低前列環素(psi-2)、一氧化氮(NO)、血栓調節素(TM)、組織纖溶酶原激活劑(t-PA)、尿激酶型纖溶酶原激活劑(u-PA)、組織因子途徑抑制劑(TFP-1)抗血栓形成藥物的活性[18]。

BD合并CVST患者中，大約77%的CVT的發病方式是進行性的，至少有22%的CVT發病時間超過1個月。Yesilot等[20]關于非BD原因的CVST與BD相關的CVT病例研究中，發現在非BD組中發病通常是急性的，與BD相關的CVT起病為亞急性或慢性，與非BD組相比，BD患者較年輕，男性占優勢，北京協和醫院的一項研究提到BD患者神經系統癥狀起病多為進行性(89.5%)。血栓多見于橫竇(71.4%)和上矢狀竇(66.7%)，以雙竇或多竇多見(66.7%)，常合并顱外血栓[6]。de Sousa等[10]提到BD合并CVST受累靜脈竇的頻率依次為上矢狀竇(64%)、橫竇(61%)、乙狀竇(9%)、直竇(4%)，其中一個靜脈竇閉塞(34%)比多個靜脈竇閉塞(27%)更為多見。研究發現合并血栓的BD患者經常發生多部位血栓形成[6]。因此，診斷為CVST的BD患者應進一步評估其他部位的血管受累情況。該患者累及多竇，為上矢狀竇、右側橫竇及乙狀竇，未有顱外血栓的發現，但在隨后的復查中，應警惕顱外血栓的發生。

視力下降是BD患者常見表現。NBD患者出現眼部癥狀，分為實質(PM)和非實質(NPM)相關表現，PM包括乳頭炎，球后視神經炎和第三顱神經麻痹。其中急性非肉芽腫性前葡萄膜炎和阻塞性視網膜血管炎最為常見[21]，與BD相關的眼內炎癥特點是突然出現反復加重，這可能是造成不可逆轉的組織損傷的原因。在某些患者中，最初的受累可能是單側的，隨著疾病的進展，在大多數病例中或多或少會迅速變成雙側。男性葡萄膜炎比女性嚴重[22]。當年輕男患者突然出現反復加重的葡萄膜炎，我們需警惕以眼部癥狀為首發表現的BD的發生，若同時伴隨阻塞性視網膜血管炎，更應該引起醫生的重視。NPM包括與腦靜脈血栓形成相關的視乳頭水腫和第六顱神經麻痹。視乳頭水腫是NBD患者最常見的眼科表現[23]。Shi等[6]所做的研究發現近1/2合并CVST患者出現視力喪失，其中大約2/3的患者恢復了視力，視乳頭水腫是視力喪失的主要原因。若在NBD患者中出現眼部癥狀，特別是當BD合并CVST患者出現眼部癥狀時，我們需要鑒別是由于BD導致的眼部累及，還是由CVST導致的高顱壓引起，二者均需要早期引起重視，進行鑒別診斷，對因對癥治療。我們所描述的患者病程中出現視力下降以及由于第六顱神經麻痹導致的復視，通過一系列眼科的檢查，發現患者沒有發生葡萄膜炎或阻塞性視網膜血管炎。視力下降及復視是由于CVST導致的高顱壓所引起。

該患者MRV(圖5a-b)顯示上矢狀竇、右側橫竇及乙狀竇血流空洞信號的缺失，相應的增強核磁(圖4d-f)顯示靜脈竇中心出現三角形信號減低區，周圍包繞高信號環。三角形低信號影代表竇內血栓塊，為典型的空三角征。MRV的直接征象是血流空洞信號的缺失和再通后竇信號的恢復，MRV的間接征象包括側支靜脈的演變、側支靜脈的突起和高顱內壓征象[24]。MRI、增強核磁、MRV常常需結合起來看，這樣診斷較為準確。還有其他幾種影像學的檢查手段，例如DWI、SWI等[25]。DWI可區分腦實質可逆性血管源性水腫與不可逆靜脈性腦梗死[26]。SWI的直接征象是血栓在SWI上表現為三角形或條帶狀低信號影。SWI可以顯示其他序列難以顯示的CVST，如水腫內的孤立皮層靜脈血栓。間接征象為相比于T1WI及T2WI，SWI掃描可以更加清楚顯示梗阻附近擴張的引流靜脈及顱內瘀點性出血和(或)單純血腫的點片狀低信號影。SWI將提高診斷血栓和出血轉化的準確性。SWI有助于看到可能支持NBD發病機制的靜脈本質的小靜脈[1]。

糖皮質激素和(或)免疫抑制劑加上對癥治療是治療BD合并CVST的關鍵，在沒有動脈瘤的情況下可以考慮抗凝[6]?？鼓荂VST的標準治療，到目前為止，對于聯合應用免疫抑制劑和抗凝治療是否優于單純抗凝治療或免疫抑制治療，在本病相關的CVT中尚無共識。一些作者認為抗凝治療對BD患者可能是危險的，因為存在動脈瘤出血的風險，而免疫抑制劑可能是更合適的治療。事實上，大多數研究者仍然傾向于在這一適應證中開抗凝治療，報道的治療時間從3～6個月到長期抗凝，特別是如果有證據表明潛在的血栓前狀態[18]。Roriz等[27]關于在BD合并CVST患者中的治療是否可以停止抗凝治療，提出在BD治療(單獨使用類固醇或聯合使用免疫抑制劑)的情況下，在隨訪期間可以安全地停止抗凝治療。關于免疫抑制劑，常用的有硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環磷酰胺等，但均有相應的不良反應，Terashita等[28]在針對1例兒童BD合并CVST時，在權衡多種免疫抑制劑的利弊后，選擇使用霉酚酸酯(MMF)和潑尼松龍(PSL)聯合應用，取得不錯的效果。提出MMF和PSL聯合應用是治療兒童BD合并CSVT的有效方法。

BD并不是CVST的常見病因，根據歐洲和美國的大型多中心隊列研究，只有1%的病例涉及BD[29]。常見的靜脈竇血栓發生于育齡期女性。因此，對于18～ 36歲的男性。應首先考慮將NBD作為CVST形成的誘因之一[9]。

綜上所述，NBD好發于男性青年，由于該病致死致殘誤診率較高，當青年男性患者出現持續性頭痛、顱內壓增高等表現時需警惕NBD的發生，要詳細詢問有關BD的病史，并行相關檢查以排除NBD，從而減少致死致殘誤診率。