左右半結直腸癌臨床病理特征及預后分析

郭小芳，張連峰，王春峰

(鄭州大學第一附屬醫院 消化內科，河南 鄭州 450052)

全球結直腸癌(colorectal cancer，CRC)新發患者達180萬例，死亡患者約88萬例，發病率和死亡率分別居惡性腫瘤的第3位和第2位，均居消化系統惡性腫瘤首位[1]。我國CRC新發病例數約為38.76萬，發病率居惡性腫瘤的第4位，患者死亡人數約為18.71萬，居死亡瘤譜的第5位[2]。臨床上多以結腸脾曲為界，將CRC分為近端結直腸癌和遠端結直腸癌[3]。從整體來看，遠端結直腸癌的發病率仍高于近端結直腸癌，但越來越多流行病學研究顯示，CRC腫瘤原發部位有向近端移位的趨勢[4-5]。本研究以脾曲為界，分析左右半結直腸癌的臨床病理特征及預后差異，旨在探索腫瘤原發部位對CRC術后患者預后的影響，為CRC患者的個體化治療提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集鄭州大學第一附屬醫院2014年2月1日至2014年12月30日收治的接受根治性手術的382例CRC患者，其中結腸癌232例，直腸癌150例。以脾曲為界，腫瘤原發部起源于盲腸、升結腸、結腸肝曲、橫結腸，不包含闌尾的結腸癌稱為右半結腸癌(right colorectal cancer，RCC)，腫瘤原發部位位于結腸脾區、降結腸、乙狀結腸及直腸的稱為左半結直腸癌(left colorectal cancer，LCRC)。臨床病理分期采用由國際抗癌聯盟和美國癌癥聯合會聯合制定的第8版結直腸癌TNM分期[6-7]。所有患者均對研究知情同意，研究經鄭州大學第一附屬醫院科研和臨床試驗倫理委員會審核批準。

1.2 納入標準納入標準：(1)鄭州大學第一附屬醫院診治的接受結直腸癌根治術，包含腫瘤原發灶根治性切除以及轉移灶可達到R0切除的患者；(2)原發腫瘤部位在結直腸；(3)病理組織學類型為腺癌、黏液腺癌或印戒細胞癌；(4)術前未行放化療及臨床資料完整。排除標準：(1)未接受手術治療或在外院接受手術治療；(2)接受腫瘤局部切除；(3)原發灶不在結直腸的惡性腫瘤；(4)病理學類型為間質瘤、淋巴瘤、神經內分泌癌、鱗癌等非腺癌系惡性腫瘤；(5)信息不完整，消化道多部位惡性腫瘤以及合并消化道以外的惡性腫瘤個人史。

1.3 資料收集收集患者的一般資料、臨床癥狀、實驗室檢查、影像學資料及術后病理資料。記錄患者的總生存期(overall survival，OS)，即患者接受根治性手術至患者死亡或最后一次隨訪的時間。通過門診及住院病歷信息、電話等方式進行隨訪，隨訪截止時間為2020年7月31日，終點事件為患者死亡。本研究隨訪率達91.1%，期間90例患者死亡。

2 結果

2.1 一般資料本研究共納入382例CRC患者，結腸癌232例，直腸癌150例，RCC患者141例，LCRC患者241例。其中男239例，女143例，發病年齡為26～89歲，平均(55.3±11.9)歲。CRC患者主要表現為血便(53.9%)、腹痛(38.2%)，部分患者表現為消瘦、乏力、貧血、低熱等全身癥狀(8.9%)。

2.2 左右半結直腸癌患者的一般資料RCC和LCRC患者平均發病年齡為(56.2±12.3)歲比(54.7±11.6)歲，女性患者比例為39.0%比36.5%，但差異無統計學意義(P>0.05)。與LCRC相比，RCC患者更容易出現術前腸梗阻，合并膽囊疾病、糖尿病及腫瘤家族史(P<0.05)。見表1。

表1 左右半結直腸癌患者的一般資料比較

2.3 左右半結直腸癌患者的臨床病理特征與LCRC相比，RCC患者術前血紅蛋白(hemoglobin，Hb)水平更低，腫瘤長徑大，易含黏液成分及出現低分化，腫瘤浸潤更深，易遠處轉移，病理分期晚(P<0.05)。兩組術前癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)水平，神經脈管侵犯，癌結節，淋巴結轉移，術后復發比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 左右半結直腸癌患者的臨床病理資料比較

2.4 術后患者死亡的危險因素分析單因素分析顯示術前腸梗阻、CEA、CA199、腫瘤部位、腫瘤長徑、分化程度、神經脈管侵犯、淋巴結轉移、遠處轉移及術后復發是CRC術后患者死亡的影響因素(P<0.05)。將P<0.1的變量納入多因素Cox回歸分析顯示，患者術前CEA水平、腫瘤部位、腫瘤長徑、淋巴結轉移、遠處轉移及術后復發是CRC術后患者死亡的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 CRC術后患者死亡的多因素Cox回歸分析

2.5 不同腫瘤部位CRC術后患者的生存曲線分析382例CRC患者中位生存時間為64.4個月(95% CI：61.9～66.9個月)，RCC患者中位生存時間為59.2個月(95% CI：54.6～63.8個月)，LCRC患者中位生存時間為66.2個月(95% CI：63.6～68.8個月)，LCRC患者OS優于RCC患者，差異有統計學意義(χ2=8.176，P=0.004)。見圖1。左右半結直腸癌患者1、3、5 a生存率分別為98.5%、86.7%、79.1%和87.9%、73.4%、66.1%。

圖1 左右半結直腸癌術后患者的生存曲線

3 討論

結直腸腫瘤的側向性越來越受基礎及臨床研究者的關注，原發腫瘤部位對CRC患者預后具有重要的影響。本研究發現，RCC患者更易出現術前腸梗阻，合并糖尿病及膽囊疾病，伴腫瘤家族史，患者術前Hb水平更低，腫瘤長徑大，更易含黏液成分，腫瘤分化低，浸潤深，易出現遠處轉移，腫瘤病理分期晚。除術前CEA水平、腫瘤長徑、淋巴結轉移分期、遠處轉移及術后復發外，原發腫瘤部位也是CRC術后患者死亡的獨立危險因素，LCRC患者的OS優于RCC患者。

既往研究表明，RCC好發于老年女性[8]。本研究資料顯示，RCC的發病年齡、女性患者所占比例均高于LCRC，但組間差異不顯著，可能由于本樣本數量較少，研究對象均為接受R0切除術的CRC患者。Sun等[9]對不同性別左右半結直腸癌患者腫瘤基因表達和分子途徑差異分析發現，與女性LCRC患者相比，女性RCC患者腫瘤組織基因表達顯示出能量和營養代謝的減弱，尤其是5’AMP蛋白激酶α亞基下調導致ATP/AMP比值升高和抗腫瘤免疫反應的下調，而男性左右半結直腸癌患者腫瘤組織中并未顯示這種基因表達差異。

薈萃分析表明，LCRC的死亡風險比RCC患者降低19%，左側原發性腫瘤的位置與死亡風險降低相關(HR：0.82，95% CI：0.79～0.84，P<0.001)[10]。本研究發現腫瘤部位位于右側結腸是CRC術后患者死亡的獨立危險因素，RCC患者術后死亡風險是LCRC患者的1.894倍(RR：1.894，95% CI：1.081～3.319，P=0.026)，RCC患者OS短于LCRC患者(59.2個月比66.2個月，χ2=8.176，P=0.004)，5 a生存率也較低(66.1% 比79.1%)。RCC患者預后差的原因可能有：(1)RCC起病癥狀隱匿，主要表現為貧血、乏力、消瘦等隱性癥狀，早期診斷率低，LCRC主要表現為血便或大便性狀改變等顯性癥狀，內鏡早期篩查及診斷率高[11-12]。(2)RCC好發于老年女性，隨著年齡的增長，結腸癌的預后越來越差[13]。女性CRC患者腫瘤組織中能量和營養代謝及抗腫瘤免疫反應下降，提示預后較差[9]。(3)RCC病理類型易含黏液成分，分化程度低，腫瘤浸潤深，易出現遠處轉移及術前腸梗阻，病理分期晚。黏液腺癌通過產生黏液促進腫瘤細胞壁分離從而促進腫瘤的侵襲與轉移[14]，并且對新輔助及輔助化療反應不良，黏液腺癌患者的OS更短[15]。印戒細胞癌有廣泛的壁內浸潤和腹膜種植的傾向[16]。這些腫瘤與整體預后不良有關。(4)高度微衛星不穩定(microsatellite instability-high，MSI-H)是CRC患者生存良好的標志[17]。既往研究表明，MSI患者生存率比微衛星穩定患者生存率高15%[18]。MSI-H在近端結腸癌中比在遠端結腸癌中更常見，但近端結腸癌的BRAF突變和CpG島甲基化更為頻繁，這與預后較差有關[19-20]。(5)左右半結直腸癌患者慢性炎癥和腫瘤微環境存在差異。研究發現，RCC患者系統炎癥指數如中性粒細胞/淋巴細胞比值、血小板計數/淋巴細胞比值、系統免疫炎癥指數均低于LCRC患者，表明前者機體抗腫瘤免疫與炎癥低于后者[21]。RCC癌組織具有更多的免疫淋巴細胞浸潤，高水平的免疫激活以及高水平的VEGF表達，提示右側腫瘤具有較高細胞毒性和血管生成能力，而LCRC癌組織具有高水平的CD56+NK浸潤[22]，NK細胞通過直接細胞毒性作用和分泌細胞因子激活適應性免疫效應，從而限制腫瘤局部生長和轉移[23]。LCRC組織CD137受體信號通路和干擾素-α信號通路的激活與LCRC患者的生存呈正相關[22]。基于以上機制，RCC的OS短于LCRC患者。

本研究回顧性分析了不同原發腫瘤部位CRC患者的臨床病理特征及預后差異，從臨床病理、腫瘤分子途徑、免疫炎癥及腫瘤微環境方面探討了左右半結直腸患者預后差異的潛在機制。然而，本研究樣本數量小，研究對象選擇存在偏倚，未能考慮患者術后輔助化療及靶向治療對左右半結直腸癌患者預后的影響。未來研究有待從分子途徑及腫瘤免疫微環境、腫瘤代謝等基礎研究方面進一步探討左右半結直腸癌的差異及對預后的影響。