甲狀腺髓樣癌的研究進展

趙晚君 梅振宇 盛勇

【摘要】甲狀腺髓樣癌（MTC）是一種少見的起源于甲狀腺C細胞的腫瘤，占所有甲狀腺惡性腫瘤的2-4%。臨床上，MTC分為散發型和遺傳型兩種類型，其中遺傳型MTC又屬于多發性內分泌腫瘤2型（MEN 2），其主要由于RET原癌基因的不同突變所致。由于早期手術在很大程度上決定了MTC治愈的可能性，因此RET基因篩查的廣泛應用也極大地改變了遺傳性MTC的預后。然而，盡管基因篩查已經取得了一些進展，管理晚期的、進展的MTC仍然具有很大的挑戰性。近年來，多激酶抑制劑（MKI），如凡徳他尼或卡博替尼已被批準用于治療進展性或癥狀性MTC，還有其他一些藥物都顯示出了不同的療效。雖然這些藥物已經被證明可以提高MTC患者的無進展生存期，但沒有任何MKI被證明可以提高總體生存期。在此，我們總結了目前對MTC發病機制中涉及的細胞內信號通路的認識，以及先進MTC的治療方法和面臨的挑戰，重點介紹靶向分子治療。

【關鍵詞】甲狀腺髓樣癌;酪氨酸激酶抑制劑;分子靶向治療

甲狀腺髓樣癌（MTC）是一種起源于甲狀腺濾泡旁C細胞的惡性腫瘤。MTC的主要分泌產物是降鈣素，這是一種由甲狀腺C細胞產生的特異性和高度敏感的生物標志物。甲狀腺C細胞也分泌癌胚抗原（CEA），這些分子廣泛用于MTC患者的診斷、預后和隨訪。MTC的發病率尚無具體統計數據，但是統計數據顯示，從1983年到2012年，MTC的發病率從0.14/10萬，增加到0.21/10萬，臨床上，MTC的發病年齡主要在40歲-50歲，甲狀腺癌導致的死亡中，MTC占13.4%。約35%的可觸及甲狀腺結節的MTC患者伴有頸部轉移，其中約13%有遠處轉移。MTC診斷時的腫瘤分期和能否完全手術切除決定了MTC獲得治愈的可能性。

臨床表現及基因型相關表型

遺傳型MTC

遺傳性MTC通常與C細胞增生、多中心和雙側有關，發病較早，而散發型MTC的診斷一般較晚。臨床上，根據累及器官將MEN2綜合征分為多發性內分泌腫瘤型2A（MEN 2A）和多發性內分泌腫瘤2B型（MEN 2B）。MTC有一種獨特的生物行為，其特征是攻擊性低，診斷時的平均年齡變大。MEN 2B型合并的MTC患者一般發展較早，并且比其他兩個亞型的MTC具有更強的攻擊力。

散發型MTC

散發型MTC的分子機制尚沒有明確。但是，大約23-66%的散發MTC表現出體細胞RET M918T突變。然而，這些突變在腫瘤進展過程中并不一致，這表明散發的MTC可能具有多克隆起源，或者這些突變是MTC腫瘤發生的次生事件。

診斷和預后指標

MTC的臨床表現為一個孤立的或者多發的甲狀腺結節。臨床上沒有統一的診斷標準，血清降鈣素在甲狀腺結節中的診斷價值也存在爭議，但是大家有一個共同觀點，在某些情況下，如不確定是甲狀腺癌的患者考慮行甲狀腺全切除時，應該測定血清降鈣素水平，在這些情況下，如果血清降鈣素>100pg/mL表示100%有預測價值，如果血清降鈣素在10～100pg/mL之間，則有5%的預測價值。FNA也存在一定的假陽性。

治療進展

手術是治療MTC的唯一方法。手術至少包括甲狀腺全切加中央區淋巴結清掃，并根據血清降鈣素水平和術前甲狀腺超聲評估，判斷是否進行更廣泛的頸側方淋巴結清掃術。Sosa等提出了更準確的TNM風險分層和潛在的治療選擇，降低了I期MTC患者過度治療的風險。此類病人手術范圍的大小與遠期預后無關，所以建議盡量不擴大手術范圍。

轉移性MTC的一般治療方法

對于不能手術治療的局部晚期患者或存在遠處轉移的患者，目前沒有有效的治療方法。化療和放療的效果也有限，化療的有效率最大不超過20%，并且很多研究也沒有充足的病例數量，沒有有效評估標準。對于一些無癥狀、風險小的患者可以考慮保守治療;對于有癥狀或者高風險的患者需要及時治療。

晚期MTC的全身治療

關于不同的信號通路和涉及癌癥發病機制的多種遺傳異常的累積知識，使靶向分子治療的發展成為可能。使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）可能通過阻斷酪氨酸激酶依賴的致癌途徑在癌癥中提供治療效益。TKIs可以特異性抑制一種或幾種酪氨酸激酶受體（多激酶抑制劑，MKIs）。臨床上，凡德他尼（Vandetanib）和卡博替尼（cabozantinib）是唯一被批準用于晚期MTC治療的MKIs。此外，MKI療法的也存在一定的局限性，腫瘤細胞可能會發展出一種逃逸機制，使腫瘤在一段不同的治療周期后重新開始生長。這種現象與使用的MKI類型或治療的腫瘤無關。

結論和觀點

MTC是一種非常罕見的癌癥，早期診斷預后良好。對于晚期甲狀腺髓樣癌患者，沒有有效的治療、治療選擇。近年來，MKI治療導致了PFS的增加，但到目前為止還沒有證實OS的變化。這些化合物通常會引起毒性，因此對這些藥物的患者建立適當的臨床風險分層是至關重要的。相對較低的部分反應率和最終的腫瘤進展表明需要治療靶點的協同聯合，而顯著的脫靶毒性可能發生，限制了tki特異性抑制的程度。

參考文獻

[1]章祎淳，王燕.甲狀腺髓樣癌的超聲診斷及研究進展[J].腫瘤影像學，2021，30（02）：130-134.DOI：10.19732/j.cnki.2096-6210.2021.02.013.

[2]劉鑫，朱喬丹，劉俊平，徐棟，黃品同.甲狀腺髓樣癌的超聲特征分析[J].中華醫學超聲雜志（電子版），2021，18（03）：266-271.

[3]張晗，張大奇，梁楠，孫輝.散發性甲狀腺髓樣癌基因變異特點的研究進展[J].中華內分泌外科雜志，2021，15（02）：205-207

[4]馮成濤，朱高紅.甲狀腺髓樣癌的診治現狀及研究進展[J].國際放射醫學核醫學雜志，2020，44（08）：522-527.

[5]張露. 甲狀腺髓樣癌頸部淋巴結轉移相關因素的研究[D].天津醫科大學，2020.DOI：10.27366/d.cnki.gtyku.2020.001045.

作者簡介：趙晚君（1991-），女，安徽蕪湖，住院醫師，碩士生，主要從事甲狀腺乳腺腫瘤臨床研究。Email：867651645@qq.com。

通訊作者：梅振宇，男，安徽蕪湖，主任醫師，碩士生導師，主要從事甲狀腺乳腺腫瘤臨床研究