肝癌治療的研究進(jìn)展

林雯 楊玉丹 梁金娜 呂良 周曉坤

【摘要】肝癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，是我國(guó)的高發(fā)癌癥。肝癌常規(guī)治療手段有外科手術(shù)、肝移植、局部治療、免疫治療等。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)水平的發(fā)展，肝癌患者生存期得以延長(zhǎng)，但肝癌的整體預(yù)后不佳，致死率極高。本綜述總結(jié)了近年來(lái)關(guān)于肝癌治療方面的研究成果，以期對(duì)目前肝癌的治療有一個(gè)充分的了解，為將來(lái)肝癌的治療發(fā)展奠定一個(gè)基礎(chǔ)現(xiàn)狀認(rèn)識(shí)。

【關(guān)鍵詞】肝細(xì)胞癌;局部治療;靶向治療;免疫治療

基金項(xiàng)目：廣西自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2018GXNSFBA281141）;2020廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會(huì)自籌經(jīng)費(fèi)科研課題（Z20200664）;2018桂林醫(yī)學(xué)院中青年教職工科研能力提升項(xiàng)目（2018glmcy074）;2020年自治區(qū)級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目（202010601097，201910601113）

肝癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，它是全球第三大癌癥死亡原因，全世界每年都有近74.5萬(wàn)人死亡。肝癌高發(fā)于包括我國(guó)在內(nèi)的東南亞及撒哈拉以南非洲地區(qū)。肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最為常見(jiàn)，5年生存率僅5%。HCC分子機(jī)制復(fù)雜，病因尚不完全清楚。其病因在不同地區(qū)間存在很大的差異，研究資料表明，乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）和黃曲霉毒素B1在大多數(shù)亞非國(guó)家是引起肝癌的主要因素，而丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）、肝硬化和非酒精性脂肪性肝在世界其他地區(qū)起重要作用。因此，HCC患者治療方案因腫瘤負(fù)荷和轉(zhuǎn)移情況有很大差異。

1. 手術(shù)切除

沒(méi)有明顯門靜脈高壓或肝功能受損和無(wú)血管侵犯的單發(fā)HCC患者，手術(shù)切除是一種理想的治療方案。過(guò)去幾十年不斷改進(jìn)技術(shù)使肝癌切除術(shù)更安全，顯著降低術(shù)中死亡率。術(shù)中超聲、腹腔鏡切除等技術(shù)提高了手術(shù)成功率。在多達(dá)30%的切除術(shù)中，超聲可發(fā)現(xiàn)新的結(jié)節(jié)，并可根據(jù)結(jié)節(jié)的外觀改變手術(shù)方案，使治療更徹底。腹腔鏡切除術(shù)與開(kāi)放性切除術(shù)相比，出血量和術(shù)中輸血量明顯減少，術(shù)后肝衰竭發(fā)生率降低，腫瘤切除率可達(dá)80%，5年生存率為50-75%。然而，根據(jù)TNM分期系統(tǒng)，IIIB期或更高被認(rèn)為通過(guò)手術(shù)切除是無(wú)法治愈的。

2. 肝移植

當(dāng)HCC由于肝功能受損、門靜脈高壓癥或腫瘤的解剖位置而無(wú)法切除時(shí)，只要腫瘤沒(méi)有血管侵犯或轉(zhuǎn)移，并且單個(gè)病灶< 5cm或最多三個(gè)病灶且每個(gè)病灶< 3cm，患者可以考慮進(jìn)行肝移植。術(shù)后5年生存率高達(dá)80%，復(fù)發(fā)率約為15%，相對(duì)較低，但缺乏足夠數(shù)量的肝供體極大地限制了這種治療方法的適用性。

3. 局部治療

3.1 射頻消融（Radiofrequency Ablation，RFA）被確立為非手術(shù)早期HCC患者的治療方法。RFA向目標(biāo)部位釋放高頻交流電，摩擦加熱使溫度升高，腫瘤細(xì)胞熱凝固性壞死。由于RFA是經(jīng)皮入路，與手術(shù)切除相比，能以更少的失血和并發(fā)癥治療小腫瘤，3年生存率可高達(dá)76%。然而，RFA消滅腫瘤的能力與腫瘤大小相關(guān)，小于2cm的腫瘤，RFA幾乎可使HCC完全壞死，直徑超過(guò)3cm的腫瘤完全消除的機(jī)率小于50%。對(duì)大體積腫瘤進(jìn)行多次消融時(shí)，在重疊區(qū)邊緣可能存活腫瘤細(xì)胞。血管擴(kuò)張也會(huì)增加原發(fā)部位和其他部位復(fù)發(fā)的可能性。RFA僅適用于較小的腫瘤病灶（通常<3cm），而且由于熱吸收效應(yīng)，射頻消融術(shù)對(duì)靠近主要血管的病灶的有效性降低。

3.2 微波消融（Microwave Ablation，MWA）是通過(guò)特定探針釋放電磁微波輻射來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)組織的加熱。MWA比RFA更有優(yōu)勢(shì)，MWA在大腫瘤、大血管周圍和射頻能量有限的高灌注區(qū)顯示出優(yōu)勢(shì)。MWA比RFA升溫快，加熱穩(wěn)定，提高瘤內(nèi)溫度，縮短消融時(shí)間，產(chǎn)生更大壞死區(qū)域，治療結(jié)果較少受到腫瘤附近血管的影響，并且能夠使用多個(gè)探針同時(shí)治療多個(gè)病灶。因此，當(dāng)腫瘤直徑≥3cm或接近大血管時(shí)，MWA應(yīng)被視為首選技術(shù)。消融治療中可采用超聲、磁共振成像、CT、腹腔鏡，以充分定位和監(jiān)測(cè)消融過(guò)程。MWA可能會(huì)引起熱損傷，腫瘤消融不完全和較高的局部復(fù)發(fā)。

3.3 化療栓塞（Transarterial chemoembolization，TACE）是治療中晚期肝癌的方法，可用于大肝癌或多結(jié)節(jié)性肝癌，肝功能良好，無(wú)肝外擴(kuò)散或血管侵犯跡象的患者。自2004年以來(lái)，已有兩種TACE技術(shù)被應(yīng)用，傳統(tǒng)TACE（cTACE）和載藥微球栓塞（DEB-TACE）。cTACE治療是指在動(dòng)脈內(nèi)注射細(xì)胞毒性藥物，這些藥物在碘油中乳化，經(jīng)肝動(dòng)脈作用于癌細(xì)胞，碘油亦可作為栓塞劑，引起腫瘤細(xì)胞缺血壞死。載藥微球（DEB）可負(fù)載細(xì)胞毒藥物，它們進(jìn)入腫瘤血管后既可使腫瘤血管栓塞，另可以一定時(shí)間里緩緩釋放化療藥物，實(shí)現(xiàn)了在栓塞的同時(shí)獲得更持久的藥物釋放，因此DEB-TACE較cTACE毒副作用低，耐受性好。但TACE可損害肝實(shí)質(zhì)和肝動(dòng)脈，增加肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 放射性栓塞（Transarterial Radioembolization，TARE）可使放射性微小粒子（釔-90微球最為常用）通過(guò)肝動(dòng)脈注射優(yōu)先植入肝腫瘤內(nèi)，發(fā)揮栓塞作用，使腫瘤失去血液供應(yīng)。TARE在縮小腫瘤大小等方面優(yōu)于TACE，但TARE通過(guò)輻射可誘發(fā)肝臟疾病、放射性肺炎等。

3.5 立體定向放療（Stereotactic body radiation therapy，SBRT）可以準(zhǔn)確地向病灶進(jìn)行高劑量放射治療，并在靶區(qū)之外快速減少劑量。與RFA相比，SBRT可顯著改善≥2cm病灶的局部控制，降低毒性。對(duì)于使用TACE失敗，不適合RFA的患者，可選擇SBRT。SBRT具有良好的耐受性，可以有效地向不能切除的、小于3個(gè)病灶、最大病灶小于6cm、無(wú)肝外轉(zhuǎn)移的腫瘤提供消融劑量的輻射。

4. 系統(tǒng)治療

對(duì)于不適合局部治療的患者，系統(tǒng)治療是唯一的選擇。據(jù)估計(jì)，大約50-60%的HCC患者在其生命周期中接受了系統(tǒng)治療，特別是在疾病晚期。

4.1 化學(xué)治療 化療是中晚期HCC基本藥物治療方法，它利用化學(xué)藥物殺死、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖。化療藥物可采用口服、注射等多種途徑給藥。目前治療HCC的常用化療藥物有奧沙利鉑、多西他賽等。但大部分化療藥物在HCC中療效低，毒性顯著，耐受性差，不能有效提高患者的生存率，因此在臨床上常與其它類別抗癌藥物或方法聯(lián)合應(yīng)用。

4.2 靶向治療 研究證明HCC是由許多分子缺陷和通路失調(diào)介導(dǎo)的，靶向治療針對(duì)的是參與癌變的異常分子途徑，藥物作用于癌細(xì)胞上特定的受體。2007年索拉非尼（Sorafenib）成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療晚期不可切HCC的標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物，推動(dòng)了晚期HCC系統(tǒng)治療的進(jìn)步，為肝外擴(kuò)散或血管侵犯的患者提供了一種治療選擇，改善晚期HCC患者的生存率。近年來(lái)，樂(lè)伐替尼（Lenvatinib）成為繼索拉非尼后的新一線治療藥物，樂(lè)伐替尼能抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，對(duì)OS有積極的影響，并證實(shí)不劣于索拉非尼。此外，REFLECT試驗(yàn)顯示樂(lè)伐替尼可能對(duì)HBV感染的肝癌患者更有效，索拉非尼可能對(duì)HCV感染的肝癌患者效果更好。而瑞格菲尼（Regorafenib）、雷莫蘆單抗（Ramucirumab）和卡博替尼（Cabozantinib）等可作為HCC治療的二線藥物。其中，瑞格菲尼能顯著改善索拉非尼的無(wú)進(jìn)展生存期。

4.3 免疫治療 肝癌免疫治療主要包括免疫調(diào)節(jié)劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、免疫細(xì)胞治療。免疫檢查點(diǎn)是在各種免疫細(xì)胞（B細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞、骨髓來(lái)源抑制細(xì)胞等）上表達(dá)的膜結(jié)合分子，用來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的“強(qiáng)度”。基本上，這些檢查點(diǎn)就像一種制動(dòng)器，阻止T細(xì)胞的過(guò)度活化。目前，在HCC 治療中免疫檢查點(diǎn)信號(hào)通路主要包括程序性死亡受體-1（PD-1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）。

4.3.1 PD-1/PD-L1抑制劑：PD-1是一種重要的免疫抑制分子，癌細(xì)胞能表達(dá)出其配體PD-L1，跟T細(xì)胞的PD-1結(jié)合，抑制免疫應(yīng)答，使腫瘤細(xì)胞能夠逃避免疫殺傷。PD-1抑制劑納武單抗（Nivolumab）與T細(xì)胞的PD-1結(jié)合，PD-L1抑制劑阿特珠單抗（Atezolizumab）[15]與腫瘤細(xì)胞的PD-L1結(jié)合，兩藥均阻止腫瘤細(xì)胞的PD-L1和T細(xì)胞的結(jié)合，恢復(fù)被抑制的效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。PD-1/ PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合應(yīng)用在早期臨床試驗(yàn)中顯示出較強(qiáng)的抗腫瘤作用，是目前臨床研究的熱點(diǎn)。

4.3.2 CTLA-4抑制劑：CTLA-4抑制劑提高機(jī)體免疫能力，使免疫細(xì)胞殺傷能力增強(qiáng)。CTLA-4結(jié)合在抗原細(xì)胞表面的受體上，可使免疫反應(yīng)終止。而CTLA-4被CTLA-4抑制劑抑制后，T細(xì)胞恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊性。現(xiàn)有的CTLA-4抑制劑為依匹單抗（Ipilimumab）、替西木單抗（tremelimumab）。

5. 結(jié) 語(yǔ)

肝癌的臨床治療在過(guò)去的十年中有了改善，靶向治療，免疫治療和聯(lián)合療法在當(dāng)前受到了廣泛的關(guān)注。盡管肝癌的治療技術(shù)多樣，治療手段也有了明顯的進(jìn)步，但晚期肝癌患者治療選擇少，預(yù)后差，同時(shí)每種治療方式都存在著難以克服的缺陷，所以肝癌仍然是世界范圍內(nèi)一個(gè)主要的健康問(wèn)題。降低治療后的復(fù)發(fā)率，克服耐藥性，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，尋求更加有效的治療手段迫在眉睫。

參考文獻(xiàn)：

[1] Kudo M， Finn RS， et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma： a randomised phase 3 non-inferiority trial [J]. Lancet， 2018， 391：1163-1173.

[2] Chen Z， Xie H， et al. Recent progress in treatment of hepatocellular carcinoma [J]. Am J Cancer Res， 2020， 10（9）：2993-3036

[3] Wilson GC and Geller DA. Evolving Surgical Options for Hepatocellular Carcinoma [J]. Surg Oncol Clin N Am， 2019， 28：645-661.

[4] Santambrogio R， Cigala C， et al. Intraoperative ultrasound for prediction of hepatocellular carcinoma biological behaviour： Prospective comparison with pathology [J]. Liver Int， 2018， 38：312-320.

[5] Villanueva A. Hepatocellular Carcinoma [J]. N Engl J Med， 2019， 380：1450-1462.

[6] Xu Z， Xie H， Zhou L， et al. The Combination Strategy of Transarterial Chemoembolization and Radiofrequency Ablation or Microwave Ablation against Hepatocellular Carcinoma [J]. Anal Cell Pathol （Amst）， 2019， 2019：8619096.

[7] Yu Y and Feng M. Radiotherapy for Hepatocellular Carcinoma [J]. Semin Radiat Oncol， 2018， 28：277-287.

[8] Izzo F， Granata V， et al. Radiofrequency Ablation and Microwave Ablation in Liver Tumors： An Update [J]. Oncologist， 2019， 24：e990-e1005.

[9] Raoul JL， Forner A， et al. Updated use of TACE for hepatocellular carcinoma treatment： How and when to use it based on clinical evidence [J]. Cancer Treat Rev， 2019， 72：28-36.

[10] Orwat KP， Beckham TH， et al. Pretreatment albumin may aid in patient selection for intrahepatic Y-90 microsphere transarterial radioembolization （TARE） for malignancies of the liver [J]. J Gastrointest Oncol， 2017， 8：1072-1078.

[11] Couri T and Pillai A. Goals and targets for personalized therapy for HCC [J]. Hepatol Int， 2019， 13：125-137.

[12] Llovet JM， Kelley RK， et al. Hepatocellular carcinoma [J]. Nat Rev Dis Primers， 2021， 7（1）：6.

[13] Finkelmeier F， Waidmann O， et al. Nivolumab for the treatment of hepatocellular carcinoma [J]. Expert Rev Anticancer Ther， 2018， 18：1169-1175.

[14] Xu F， Jin T， et al. Immune checkpoint therapy in liver cancer [J]. J Exp Clin Cancer Res， 2018， 37：110.

[15] Johnston MP and Khakoo SI. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma： Current and future [J]. World J Gastroenterol， 2019， 25：2977-2989.

作者簡(jiǎn)介：林雯（1995～），女，在讀碩士研究生，研究方向：腫瘤藥理學(xué)

通信作者：呂良（1980～），男，博士，副教授，研究方向：腫瘤藥理學(xué)