兩種模型動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像在宮頸癌病理分級中的應(yīng)用價(jià)值

章俞 趙振華 韋明珠 楊立銘 黃亞男 阮雅文 王麗

宮頸癌嚴(yán)重威脅女性健康，最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，宮頸癌是導(dǎo)致20～39歲女性死亡的第二大原因[1]。病理分級是評價(jià)宮頸癌惡性生物學(xué)行為及預(yù)后的重要指標(biāo)。近年來動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像（DCE-MRI）逐漸在宮頸癌的診斷、分期及放化療的療效評價(jià)等方面得到應(yīng)用[2-5]。但宮頸癌DCE-MRI定量分析中，不同計(jì)算模型得到的定量參數(shù)結(jié)果是否有差異，尚存在爭議[6]。本研究通過對比Extended Tofts Linear模型和Extended Tofts模型DCE-MRI定量參數(shù)在評價(jià)宮頸癌病理分級中的效能，探討兩種模型測量參數(shù)在宮頸癌病理分級中的應(yīng)用價(jià)值。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧紹興市人民醫(yī)院2016年1月至2019年10月收治的31例宮頸癌患者，年齡26～70歲，平均56.4歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為宮頸癌；（2）術(shù)前行DCE-MEI檢查；（3）未經(jīng)抗腫瘤治療的初治者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）全身情況不佳，不能耐受 MRI檢查；（2）心臟起搏器植入或體內(nèi)有其他鐵磁性金屬植入物；（3）MRI圖像質(zhì)量不佳，不能用于分析。病理組織類型鱗癌26例，腺癌4例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例。病理分級低分化17例，中分化5例，高分化9例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批同意，所有患者均知情同意。

1.2 檢查方法 采用德國Siemens Verio 3.0 T超導(dǎo)型MR掃描儀和12通道相控陣表面線圈。先行常規(guī)平掃，橫斷面掃描參數(shù)為FOV 300 mm×300 mm，層厚6.0 mm，層距0.6 mm，快速自旋回波T1WI序列（TR 720 ms、TE 11 ms）和脂肪抑制 T2WI序列（TR 5 750 ms、TE 79 ms）；矢狀面掃描參數(shù)為FOV 260 mm×260 mm，層厚4.0 mm，層距 0.4 mm，脂肪抑制 T2WI序列（TR 4 500 ms、TE 97 ms）。然后行矢狀面多反轉(zhuǎn)角T1WI快速三維容積內(nèi)插屏氣脂肪抑制序列掃描，F(xiàn)OV 280.0 mm×225.6 mm，層厚 5 mm，層距 1 mm，TR 3.41 ms，TE 1.26 ms，反轉(zhuǎn)角5°、10°、15°，各掃 1 期，時(shí)間分辨率 6.5 s/期。再行 DCEMRI，采用矢狀面T1WI多期掃描快速三維容積內(nèi)插屏氣脂肪抑制序列，反轉(zhuǎn)角10°，時(shí)間分辨率6.5 s，并行采集技術(shù)采集1次，F(xiàn)OV 282 mm×350 mm，層厚5 mm，層間距 1 mm，TR 3.3 ms，TE 1.2 ms。DCE-MRI共掃描 35個(gè)時(shí)相，成像時(shí)間227.5 s，在第三時(shí)相用高壓注射器經(jīng)肘正中靜脈注射對比劑釓雙胺0.1 mmol/kg，流率3.0 ml/s，注射結(jié)束后以相同流率注射0.9%氯化鈉注射液20 ml沖洗。

1.3 數(shù)據(jù)處理和分析 將DCE-MRI圖像通過血流動力學(xué)軟件 Omni Kinetics（GE Healthcare，China）進(jìn)行圖像后處理，髂內(nèi)動脈取代子宮動脈勾畫感興趣區(qū)（ROI），范圍約20 mm2，擬合ROI內(nèi)髂內(nèi)動脈的對比劑時(shí)間-濃度曲線作為子宮的動脈輸入函數(shù)。利用單輸入血流動力學(xué) Extended Tofts Linear模型和Extended Tofts模型計(jì)算出31個(gè)宮頸癌的定量灌注參數(shù)[Ktrans：對比劑從血管（血漿）間隙滲漏到血管外細(xì)胞外間隙轉(zhuǎn)運(yùn)系數(shù)；Kep：對比劑從血管外細(xì)胞外間隙返回血管（血漿）間隙的速率常數(shù)；Ve：血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)；Vp：血管（血漿）間隙容積分?jǐn)?shù)]。宮頸癌病灶ROI選擇病灶矢狀面最大徑層面，選取時(shí)避開壞死、囊變區(qū)，范圍86～1 226 mm2，平均376.39 mm2。由1位具有10年盆腔影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師手動勾畫病灶ROI，每組數(shù)據(jù)重復(fù)測量3次，取平均值。

1.4 病理分級 標(biāo)本用10%多聚甲醛進(jìn)行固定，組織脫水后，二甲苯透明后常規(guī)石蠟包埋，包埋處理完善的蠟塊進(jìn)行連續(xù)切片，行HE染色，常規(guī)鏡下觀察。根據(jù)宮頸癌的組織學(xué)分級Borders修訂版分級法，分級系統(tǒng)由細(xì)胞異型性、核分裂和角化珠的數(shù)量組成，分為低度惡性的高分化宮頸癌、中度惡性的中分化宮頸癌、高度惡性的低分化宮頸癌。

2 結(jié)果

2.1 3組不同病理分級宮頸癌患者的年齡及腫瘤體積的比較 不同病理分級宮頸癌患者的年齡及腫瘤體積比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 3組不同病理分級宮頸癌患者的年齡及腫瘤體積的比較

2．2 不同分化宮頸癌兩種模型DCE-MRI的特征 使用Extended Tofts Linear模型和Extended Tofts模型得到的Ktrans參數(shù)彩圖均能清晰顯示病灶（圖1、2，插頁）。兩種模型均顯示高、低分化宮頸癌病灶內(nèi)部呈不均勻強(qiáng)化，低分化宮頸癌病灶Ktrans整體較高分化病灶高。

圖1 45歲宮頸高分化鱗狀細(xì)胞癌患者（a：子宮MRI增強(qiáng)圖；b：用Extended Tofts模型計(jì)算得到的Ktrans偽參數(shù)圖，Ktrans值為0.602 min-1；c：用Extended Tofts Linear模型計(jì)算得到的Ktrans偽參數(shù)圖，Ktrans值為0.574 min-1）

圖2 53歲宮頸低分化鱗狀細(xì)胞癌患者（a：子宮MRI增強(qiáng)圖；b：用Extended Tofts模型計(jì)算得到的Ktrans偽參數(shù)圖，Ktrans值為0.976 min-1；c：用Extended Tofts Linear模型計(jì)算得到的Ktrans偽參數(shù)圖，Ktrans值為1.021 min-1）

2．3 高、中、低分化宮頸癌不同模型DCE-MRI定量參數(shù)分析結(jié)果 在高、低分化組宮頸癌間，Extended Tofts Linear模型和Extended Tofts模型中的Ktrans值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），高、低分化宮頸癌組間 Kep、Ve、Vp比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。而兩個(gè)模型低分化與中分化、中分化與高分化組之間的Ktrans、Kep、Ve、Vp差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P ＞0.05）。Extended Tofts Linear模型中Ktrans鑒別高、低分化宮頸癌的AUC均大于Extended Tofts模型。聯(lián)合診斷：利用logistic回歸分析，求出Extended Tofts Linear模型和Extended Tofts模型Ktrans聯(lián)合診斷預(yù)測概率值，結(jié)果顯示兩個(gè)模型聯(lián)合診斷AUC均大于單個(gè)模型，見表3、圖3。

表3 兩種不同模型下的DCE-MRI參數(shù)對宮頸癌病理分級的效能

3 討論

DCE-MRI定量分析是主要反映微血管滲透性的功能MRI成像方法，基于血流動力學(xué)模型分析、擬合DCE-MRI數(shù)據(jù)等方法模擬出血管（血漿）內(nèi)外對比劑的分布情況，從而可直接測量或通過數(shù)據(jù)擬合獲得定量參數(shù)[7]。常用的幾種模型有雙室模型如Extended Tofts模型、Extended Tofts Linear模型、Exchange模型和單室模型如Tofts模型、Patlak模型、Reference Region模型。目前Extended Tofts血流動力學(xué)模型較常用于子宮的定量分析[8-9]。

圖3 兩種模型定量參數(shù)Ktrans值及聯(lián)合診斷鑒別高、低分化宮頸癌的ROC曲線

本研究中，Extended Tofts Linear模型和 Extened Tofts模型中的Ktrans均能鑒別高、低分化宮頸癌，Extended Tofts Linear模型中Ktrans鑒別兩組宮頸癌的AUC（0.869）大于 Extened Tofts模型（0.843），說明 Extended Tofts Linear模型對于宮頸癌的病理分級的效能要高于Extended Tofts模型，Extended Tofts Linear模型中的Ktrans診斷靈敏度最高。Extended Tofts Linear和Extended Tofts模型類似，但是在計(jì)算中采用了線性方法，因此得到的滲透參數(shù)穩(wěn)定性更高[10]。Ewing等[11]研究表明，模型的非線性特征可能導(dǎo)致不良條件下的估算，影響計(jì)算結(jié)果的準(zhǔn)確性，擴(kuò)展的Tofts線性模型對這些問題不那么敏感，適用于微血管組織的分析[12]。另有研究表示血流動力學(xué)雙室模型Extended Tofts Linear具有良好的可重復(fù)性，可作為常規(guī)滲透處理模型用于臨床科研[13]。本研究中，首次將兩個(gè)模型聯(lián)合診斷用于鑒別宮頸癌病理分級，診斷效能均優(yōu)于單個(gè)模型，除去操作復(fù)雜因素，這種模型聯(lián)合診斷可以應(yīng)用于臨床指導(dǎo)宮頸癌手術(shù)、放化療方案的制定及預(yù)測療效等。

近年來，DCE-MRI技術(shù)逐漸應(yīng)用于子宮頸癌，有研究表明DCE-MRI定量參數(shù)可以區(qū)分子宮頸癌組織與正常子宮頸組織，并發(fā)現(xiàn)宮頸鱗癌組的Ktrans、Kep、Ve顯著高于正常子宮頸組[14]，而定量參數(shù)在子宮頸癌不同分化程度中是否存在差異的報(bào)道較少見。本研究結(jié)果表明，高、低分化宮頸癌DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ktrans是對比劑從血管（血漿）間隙滲漏到血管外細(xì)胞外間隙轉(zhuǎn)運(yùn)系數(shù)，與組織的血流灌注總量、血管表面積以及血管滲透性相關(guān)。Ktrans值升高提示局部血管表面滲透面積大、滲透性高、組織內(nèi)血流速度加快，對比劑從血液進(jìn)入腫瘤組織的速度加快、數(shù)量增多。Kep是對比劑從血管外細(xì)胞外間隙返回血管（血漿）間隙的速率常數(shù)，反映血流速度，與血管通透性密切，與組織灌注相關(guān)。本研究中雖然高中低分化組間Kep值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但低分化組宮頸癌Ktrans、Kep值較高分化組宮頸癌高，這種差異符合宮頸癌的病理學(xué)特征，相比高分化宮頸癌，低分化宮頸癌血管生成密度高、血管成熟度差，因此低分化宮頸癌的滲透性也會更高、組織血流速度加快。有研究顯示Ktrans值評價(jià)宮頸癌與表皮生長因子（VEGF）、微血管密度（MVD）有良好的相關(guān)性[15-16]，說明Ktrans值既能反映腫瘤微循環(huán)的通透性，也反映了微血管密度和生長速度的改變，進(jìn)而說明Ktrans值可以用于評價(jià)宮頸癌的診斷、鑒別診斷以及治療療效。Ve值即血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)，反映的是每單位體積組織血管外細(xì)胞外間隙的大小，本研究顯示Ve值在宮頸癌病理分級中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Ve值在評價(jià)腫瘤方面差異較大，部分研究顯示Ve可以評估宮頸癌放化療早期療效[4，17]，部分研究顯示沒有意義[18]。Tofts[19]認(rèn)為，Ve值受病變周圍水腫影響而導(dǎo)致測量不穩(wěn)定。Vp反映平均增強(qiáng)血管密度，對灌注血管敏感。部分研究顯示，Vp可以提示脊柱骨轉(zhuǎn)移放療的療效[20]。本研究顯示Ve、Vp在宮頸癌高、中、低分化組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能由于研究樣本量小，有待進(jìn)一步大樣本研究。

本研究也有一些局限性。第一，納入研究的病例數(shù)相對較少，尤其是中分化宮頸癌病例少，可能對研究結(jié)果有一定影響，今后將納入更多病例進(jìn)一步研究。第二，定量參數(shù)的準(zhǔn)確性不僅受血流動力學(xué)模型選擇的影響，還受到對比劑種類、注射方案，掃描時(shí)間分辨率，掃描時(shí)間及圖像噪聲水平的影響。

綜上所述，Extended Tofts Linear模型和Extended Tofts模型DCE-MRI得到的定量參數(shù)Ktrans在宮頸癌的病理分級中有一定價(jià)值，且前者的整體效能優(yōu)于后者。Extended Tofts Linear模型可能是一種更加適用于宮頸癌DCE-MRI研究的血流動力學(xué)模型。同時(shí)，兩個(gè)模型聯(lián)合用于宮頸癌病理分級的鑒別價(jià)值優(yōu)于單個(gè)模型灌注參數(shù)的鑒別價(jià)值。