中藥注射劑治療非小細胞肺癌臨床試驗結局指標文獻研究*

李凱，張俊華，蔡慧姿，牛柏寒，張明妍

（天津中醫藥大學循證醫學中心，天津 301617）

原發性支氣管肺癌，又稱肺癌。在全球范圍內，肺癌是男性最常見的癌癥和癌癥死亡的主要原因，是第三大最常見的癌癥（乳腺癌和結直腸癌之后）和第二大癌癥死亡原因（乳腺癌之后[1-2]）。其中小細胞肺癌（SCLC）約占14%[3]，5年生存率僅為2%～10%[4]，非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上，5年生存率小于15%[5]。手術治療已被認為是早期肺癌治療和獲得長期療效的可靠手段，但結果并不令人滿意。肺癌復發轉移率高。放療和化療雖然對一些患者有效，但有很強的不良反應，大多數僅有姑息作用[1-2]。

中醫藥在肺癌治療中廣泛應用，在改善癥狀，提高機體免疫力，提高生存質量，延長生存期等方面具有優勢[6-7]。雖然有許多研究報告中醫治療肺癌的有效性，但由于臨床試驗方法學質量較低，導致這些研究成果難以被認可[8-9]。選擇性報告結局指標導致同類試驗難以比較和合并，限制了系統評價的有效性，降低了每個臨床研究的價值，產生了研究浪費等問題[10]。因此，選擇合理、實用、公認的結局指標對于設計臨床試驗至關重要。

核心指標集（COS）是一組商定的標準化結局指標集，應至少在同一健康領域[11]的所有試驗中測量和報告。研制COS來評估中醫干預治療肺癌的有效性，將最大限度地減少報告結局指標的異質性，從而提高中醫臨床研究的方法質量。本研究通過對中藥注射劑治療非小細胞肺癌隨機對照臨床試驗（RCT）進行抽樣分析，收集相關結局指標并分析存在的問題，為構建核心指標集奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：1）研究類型：RCT。2）研究對象：明確符合非小細胞肺癌診斷的患者，排除納入其他疾病的研究。3）干預措施：中藥注射劑，對照措施不做限制。4）結局指標：提取納入研究采用的所有結局指標。排除標準：1）合并其他疾病的研究。2）以針灸、推拿、穴位敷貼等為干預措施的研究。3）學位論文。

1.2 文獻檢索 計算機檢索中國知網數據庫（CNKI），萬方數據（WanFang），維普數據庫（VIP），中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed），Embase，Cochrane library，Web of Science和 PubMed 8 個數據庫。以2018年發表的文獻為樣本。檢索詞包括非小細胞肺癌、肺鱗癌、腫腺癌、肺大細胞癌、肺癌、肺腫瘤、肺巖、肺積等。為了避免漏檢，未對中醫藥干預進行限定。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩位作者嚴格按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。如有分歧，經討論解決或咨詢第三方協商解決，提取信息主要包括：1）納入研究的基本信息，包括文題、第一作者等。2）研究對象的基線特征，如例數、病程、疾病嚴重程度、中醫證候等。3）干預措施，包括藥物名稱、療程、等相關細節。4）結局指標及其測量方法、時間點。

2 結果

2.1 文獻篩選流程 初檢共獲得5 643篇相關文獻，根據納入排除標準，經篩選后最終納入94個RCT，其中92篇中文文獻，2篇英文文獻。見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 literature selection process

2.2 納入研究的基本特征

2.2.1 樣本量 94個RCT研究共納入8 450位患者。樣本量大小為40～326例，平均每項研究的樣本量為90例。

2.2.2 嚴重程度 有77個研究說明了肺癌的嚴重程度，其中16項描述為中晚期或晚期。61個研究使用TNM分期，其中52個研究為Ⅲ～Ⅳ期。

2.2.3 中醫證型 5個（5.7%）研究報告了中醫證型，分別為：氣陰兩虛證（2個），氣虛證（2個），肺脾氣虛證（1個）。

2.2.4 干預措施 干預措施為中藥注射劑，共涉及17種。其中康萊特注射液（15個），參麥注射液（7個），參芪扶正注射液（10個），復方苦參注射液（14個），華蟾素注射液（5個），艾迪注射液（12個），康艾注射液（6個），參芎葡萄糖注射液（1個），血塞通注射液（1個），鴉膽子乳油注射液（1個），痰熱清注射液（1個），黃芪多糖注射液（1個），消癌平注射液（3個），蟾酥注射液（1個），胃復安注射液（1個），斑蝥酸鈉維生素B6注射液（2個），苦參堿注射液（1個），香菇多糖注射液（2個）。

2.2.5 療程 94項臨床試驗均對療程進行了描述。療程跨度為5 d～18周，具體分布為：5個研究≤2周（%），2周＜16個研究≤4周（%），4周＜39項研究≤6周（%），6周＜9項研究≤8周（%），21項研究＞8周（%），4項研究療程不詳。

3 結局指標

3.1 指標域 在全部對結局指標進行查重、歸類、統一規范化處理后，發現在納入的94項研究中共計使用了310個結局指標（64種），單個研究指標數量最少為1個，最多達9個，平均每個研究結局指標的數量為3.3個。以指標的功能屬性為依據，將收集到的結局指標從臨床療效評價、中醫指標、癥狀體征、理化檢查、生活質量、遠期預后、經濟學評估和安全性事件8個域進行歸類。見圖2。

3.2 指標頻次 排前10位的結局指標依次為：臨床療效、不良反應、生活質量、免疫功能、腫瘤標志物水平、卡氏（KPS）評分、毒副作用、T細胞亞群變化、中醫證候積分、總生存期。見表1。

3.3 指標組合使用情況 頻次排名前5位的指標有41（43.6%）項研究使用兩個指標，共9種組合形式；16（17%）項研究使用3個指標，共5種組合形式；5（5.3%）項研究使用4個指標，共3種組合形式。沒有同時使用5項指標的研究。見表2。

3.4 測量時點 排除安全性事件指標域中的不良反應，頻次排列前3位的指標的測量時間點如下。1）臨床療效評價：60項研究測量時間點有13個，其中22項（36.7%）研究測量時點選擇治療6周后，4項研究未描述測量時點。2）生活質量評價：33項研究有11個測量時點，13項（39.3%）研究選擇治療6周后測量，4項研究未描述測量時點。3）免疫功能：23項研究測量時點有6個，10項（43.4%）研選擇治療6周后測量，1項研究未描述測量時點。見圖3。

表1 指標頻次Tab.1 Outcome frequency

3.5 測量工具 排名前5位的指標測量工具，同一指標測量標準至多為14種，至少為4種，有3項指標共計32個研究未描述測量工具，其中34個不良反應指標中有26項未描述測量標準。見表3。

4 討論

在對結局指標分類整理過程中，發現原始研究中采用的指標存在差異性大、不規范等問題，特別是指標不規范問題尤為突出。本項研究中，發現中藥注射劑治療非小細胞肺癌RCT采用的結局指標存在問題。具體為：1）結局指標臨床相關性欠缺。指標多以臨床療效，理化檢查，安全性事件等指標為主，經濟學評估，癥狀體征，遠期終點事件等指標很少使用。2）缺少中醫藥相關指標的應用。87項研究僅有9項研究描述了中醫證候，中醫藥相關的指標使用僅為10.3%。3）指標組合隨意。在不同試驗中，兩個或多個指標同時使用的情況各有不同，隨意性較大。4）相同指標測量時點多樣，時間跨度較大。同一指標測時點多達15個。5）相同指標測量工具不一致。同一指標測量方法多達26種，依據的標準來源各有不同，甚至有些為自擬標準。

表2 指標組合使用情況Tab.2 Combination of outcomes

本研究存在一定的局限性，如納入的研究為已發表的RCT，且只納入2018年整年發表的文獻。另外，在研究過程中發現，納入的RCT質量參差不齊，但本研究無研究質量的權重。

圖3 測量時點Fig.3 Measuring point

表3 測量工具Tab.3 Measurement tools

基于當前研究結果來看，發現中藥注射劑治療非小細胞肺癌的臨床試驗結局指標存在不規范、不實用、不公認等系列問題，因此構建COS，規范同類臨床研究中指標的選擇與測量，可減少同類臨床研究結局指標不合理的問題，也有利于證據的綜合分析。