兒童重癥流感的臨床特征及發(fā)生危重癥的危險因素分析

王亞坤，侯偉，賈美軒，王倩，張文超，田利遠*

流行性感冒（簡稱“流感”）是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，可在世界范圍內引起暴發(fā)和流行。據(jù)近年的全球流行病數(shù)據(jù)顯示，每年有29 萬～65 萬例死亡與季節(jié)性流感引起的呼吸道疾病相關，是常見的健康風險因素之一［1］。流感大多呈自限性，但是部分因出現(xiàn)肺炎等并發(fā)癥可發(fā)展成重癥流感，少數(shù)重癥流感患者進展快，可因急性呼吸窘迫綜合征或多臟器功能衰竭而死亡。2020 年我國有力應對新型冠狀病毒（SARSCoV-2）疫情防控取得顯著成效。根據(jù)疾病監(jiān)測資料，與SARS-CoV-2 一起進入流行季節(jié)的還有其他呼吸道傳染病，如流感病毒、副流感病毒等［2］，其臨床表現(xiàn)與SARS-CoV-2 有相似之處［3］。根據(jù)文獻推測SARSCoV-2 與季節(jié)性流感也可能存在混合感染現(xiàn)象，合并感染的患者，其臨床表現(xiàn)更重，病程更長［4］。故本研究回顧性分析了2018 年10 月—2019 年3 月于河北省兒童醫(yī)院收治的重癥流感患兒的臨床資料，以求深入了解當?shù)貎和匕Y流感臨床特征及危險因素，以使研究服務于實踐，能夠更有效的防控疫情，救治和保護面臨健康風險的患兒。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2018 年10 月—2019 年3 月河北省兒童醫(yī)院收治的石家莊地區(qū)的流感患兒989 例，其中重癥患兒76 例（7.68%）。本研究為對單一機構的病例記錄數(shù)據(jù)的回顧性研究，經(jīng)過河北省兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（醫(yī)研倫審第121 號），患兒監(jiān)護人均知情同意，并簽署家屬知情同意書，且在論文中不會暴露任何有關患兒可追溯至其個人的信息。納入標準：臨床和實驗室確診的重癥流感患兒。排除標準：（1）住院期間因病情需要轉入其他醫(yī)療機構；（2）資料不全；（3）未獲得家長知情同意簽字；（4）非流感而僅患其他肺炎。

1.2 診斷依據(jù) 根據(jù)《流行性感冒診療方案（2018 年修訂版）》［5］的規(guī)定，有流感臨床表現(xiàn)，具有以下一種或以上病原學檢測結果陽性即可確診為流感：（1）流感病毒核酸檢測陽性；（2）流感病毒分離培養(yǎng)陽性；（3）急性期和恢復期雙份血清的流感病毒特異性IgG 抗體水平呈4 倍或4 倍以上升高。重癥與危重癥：（1）出現(xiàn)以下情況之一者為重癥：①持續(xù)高熱＞3 d，伴有劇烈咳嗽，咳膿痰、血痰，或胸痛；②呼吸頻率快，呼吸困難，口唇發(fā)紺；③意識改變：反應遲鈍、嗜睡、躁動、驚厥等；④嚴重嘔吐、腹瀉，出現(xiàn)脫水表現(xiàn)；⑤合并肺炎；⑥原有基礎疾病明顯加重。（2）出現(xiàn)以下情況之一者為危重癥：①呼吸衰竭；②急性壞死性腦病；③膿毒性休克；④多臟器功能不全；⑤出現(xiàn)其他需進行監(jiān)護治療的嚴重臨床情況。并據(jù)此分為重癥組（n=52）與危重癥組（n=24）。

1.3 病原檢測 利用GeXP 多重基因表達分析系統(tǒng)聯(lián)合多重逆轉錄-聚合酶鏈反應方法（RT-PCR）檢測呼吸道病原，共13 種，包括甲型流感病毒及其亞型H1N1、H3N2、乙型流感病毒、副流感病毒、腺病毒、博卡病毒、鼻病毒、人偏肺病毒、呼吸道合胞病毒、冠狀病毒、肺炎支原體、肺炎（或沙眼）衣原體。患兒均進行痰細菌和真菌培養(yǎng)，根據(jù)病情需要采集血液、肺泡灌洗液或胸腔積液標本進行細菌和真菌培養(yǎng)。

1.4 臨床信息收集 患兒信息均登記在統(tǒng)一標準的臨床信息表。收集入組患兒的一般臨床資料〔性別、發(fā)病月齡、流感分型、有無合并基礎性疾病、并發(fā)癥受累系統(tǒng)、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、C反應蛋白（CRP）、降鈣素（PCT）、乳酸脫氫酶（LDH）〕、影像學表現(xiàn)、病原學結果等信息。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析。正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用成組t 檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U 檢驗進行組間差異性分析；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's 確切概率法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒一般臨床資料比較 25.0% 的患兒（19/76）存在基礎性疾病，分別為全面性發(fā)育障礙6例（7.9%）、先天性肺發(fā)育不良5 例（6.6%）、支氣管哮喘5 例（6.6%）、先天性心臟病4 例（5.3%）、選擇性IgA 缺乏1 例（1.3%）、脊肌萎縮癥1 例（1.3%）。76 例患者中呼吸系統(tǒng)受累100.0%（76/76），表現(xiàn)為咳嗽、喘息、呼吸困難、發(fā)紺、咯血，其中14.5%（11/76）存在呼吸衰竭；28.9%（22/76）神經(jīng)系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為精神反應差、嗜睡、昏迷、煩躁及抽搐；15.8%（12/76）消化系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為食欲不振、嘔吐、腹瀉及胃腸道出血。危重癥組中16 例（66.7%）存在輕度貧血，4 例發(fā)生死亡。4 例死亡患者中男3 例，女1 例；發(fā)病月齡5～21 個月；3 例存在基礎性疾病，分別為全面性發(fā)育障礙、支氣管哮喘、脊肌萎縮癥；均出現(xiàn)呼吸衰竭；3 例出現(xiàn)神經(jīng)異常，表現(xiàn)為昏迷、嗜睡或抽搐；均有消化系統(tǒng)異常，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉或胃腸道出血；3 例存在輕度貧血，LDH 水平均升高（1 322～2 142 U/L），均為甲型H1N1 流感。兩組間性別、流感分型情況、合并基礎性疾病比例、呼吸系統(tǒng)受累比例、消化系統(tǒng)受累比例、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、CRP 水平、PCT 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。危重癥組神經(jīng)系統(tǒng)受累比例、LDH 水平高于重癥組，血紅蛋白水平低于重癥組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 兩組患兒影像學比較 76 例患兒胸部影像顯示，肺部淡片或斑片影56 例、肺實變30 例、胸腔積液9 例、雙肺透光度不均10 例、氣漏綜合征8 例，死亡患兒均發(fā)生肺實變、3 例并發(fā)氣漏綜合征、2 例出現(xiàn)胸腔積液。危重癥組肺實變發(fā)生率高于重癥組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組間淡片或斑片影、胸腔積液、雙肺透光度不均、氣漏綜合征發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 兩組患兒其他病原微生物共檢出情況 其他病原共檢出67 例（88.2%），兩種病原26 例（34.2%），三種病原25 例（32.9%），四種病原13 例（17.1%），五種及以上3 例（3.9%）。病毒共檢出67 例（88.2%），陽性率從高到低依次為腺病毒59 例（77.6%）、呼吸道合胞病毒15 例（19.7%）、副流感病毒6 例（7.9%）、博卡病毒及鼻病毒各4 例（5.3%）。細菌共檢出23 例（30.3%），從高到低依次為流感嗜血桿菌11 例（14.5%）、肺炎鏈球菌5 例（6.6%）、鮑曼不動桿菌及卡他莫拉菌各4 例（5.3%）、耐甲氧西林葡萄球菌3 例（3.9%）、肺炎克雷伯菌1 例（1.3%）。肺炎支原體共檢出10 例（13.2%）。4 例死亡患兒共檢出4 種菌株（分別為流感嗜血桿菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌、肺炎鏈球菌），其中3 種為耐藥菌株（前三種）；均檢出腺病毒，3 例為7 型，另1 例未分型。危重癥組患兒細菌檢出率高于重癥組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組間病毒檢出率、肺炎支原體檢出率、其他病原總檢出率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表3）。

3 討論

本研究對河北省兒童醫(yī)院自2018 年10 月—2019年3 月收治的重癥流感患兒的病例做了完整審查，并著重分析了其臨床特征和病例特點。限于時間、機構和特定患病情況，本研究的樣本量相對有限，但仍具備相當?shù)膶嵱脙r值。

表1 兩組患兒一般臨床資料比較Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

表2 兩組患兒影像學指標比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of imaging indices between the two groups

表3 兩組患兒其他病原檢出情況比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of detection of other pathogens between the two groups

2020 年全球新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的流行以成年人為主［6］，目前監(jiān)測資料顯示，兒童重癥病例較少［7］。而威脅兒童健康的流感可造成死亡，目前兒童流感仍以甲型流感為主［8］。河北省的流感流行期一般為10 月至次年3 月，本研究收集了2018 年流感流行期石家莊地區(qū)流感患兒中的重癥流感患兒共76 例，甲型流感最多，占89.5%（68/76），以H1N1 為主，其中4 例死亡患兒（5.3%，4/76）均是H1N1。H1N1 是當年流感重癥患兒的主要致病原，對兒童健康的威脅不容忽視。

國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《流行性感冒診療方案（2018 年修訂版）》［5］提出，年齡＜5 歲，尤其是年齡＜2 歲的幼兒，是重癥流感易感人群。本研究中危重癥組患兒發(fā)病月齡低于重癥組，可能與嬰幼兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，病毒清除能力低有關［5，8］。嬰幼兒在流感季節(jié)罹患重癥流感的風險大，如無禁忌建議接種流感疫苗預防。

本研究結果顯示，重癥流感并發(fā)癥多為呼吸系統(tǒng)（100.0%）、神經(jīng)系統(tǒng)（28.9%）、消化系統(tǒng)（15.8%）受累，與文獻報道一致［9-10］。危重癥組神經(jīng)系統(tǒng)受累比例（54.2%）較重癥組明顯升高（17.3%），死亡患兒中3 例神經(jīng)系統(tǒng)異常，出現(xiàn)昏迷、嗜睡或抽搐。有文獻報道顯示，流感相關性腦病在兒童的發(fā)病率高于成年人［11-13］，常見的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、驚厥和意識障礙等，其主要集中在H1N1，且多為重癥。急性壞死性腦病病情進展更快，更為兇險，是兒童流感的主要死亡原因之一［13-14］。故在流感流行季節(jié)對出現(xiàn)驚厥、意識障礙的患兒要高度警惕流感相關性腦病。

本研究影像學結果顯示，肺部淡片或斑片影最多見，其次為肺實變，危重癥組肺實變發(fā)生率高于重癥組，死亡患兒均發(fā)生肺實變。危重癥組胸腔積液、雙肺透光度不均、氣漏綜合征與重癥組相比無明顯差異性，但多出現(xiàn)在危重癥患兒中，與文獻報道一致［15-17］，本組4 例死亡患兒中3 例出現(xiàn)氣漏綜合征、2 例出現(xiàn)胸腔積液，應當予以重視，尤其是氣漏綜合征的出現(xiàn)，增加了治療的困難。

文獻報道，缺鐵性貧血患兒易發(fā)生流感危重癥，與貧血患兒攜氧能力下降、細胞免疫功能受損有關［11］。本研究危重癥組中66.7%存在輕度貧血（與月齡及感染消耗有關），故流感的預防除接種流感疫苗外，應重視營養(yǎng)的評估，尤其是1 歲左右的嬰幼兒輔食添加不足或反復感染易發(fā)生貧血，應當予以糾正。多項研究表明，重癥流感易出現(xiàn)多臟器受損，而且機體處于應激性高代謝狀態(tài)時，LDH 可大量釋放入血，導致LDH 水平增高［8，11］。本研究中，76 例重癥流感LDH 呈輕中度升高，危重癥組升高較重癥組更明顯，而且死亡患兒明顯升高，LDH 均超過1 300 U/L，最高達2 142 U/L，提示流感患兒血清LDH 水平可能與病情嚴重度有關。

本研究76 例重癥流感與其他病原共檢出率高達88.2%（67/76），且均合并其他病毒感染，腺病毒最多，占77.6%（59/76），其次為呼吸道合胞病毒19.7%（15/76），與文獻報道一致［17］。本研究中危重癥組細菌檢出率明顯高于重癥組。流感合并細菌感染時病死率增加，最常見細菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌［18］，亦有報道肺炎鏈球菌、銅綠假單胞、曲霉菌和流感嗜血桿菌最常見［19］。本研究中細菌檢出率為30.3%，最多為流感嗜血桿菌，其次為肺炎鏈球菌，與文獻［18-19］報道略有差異，其可能與地域、抗生素的使用強度、疫苗接種等因素有關。本研究4 例死亡患兒中均檢測出腺病毒、細菌，且多為7 型腺病毒和耐藥菌株。近年流感共感染研究逐漸增多，認為兒童重癥流感常合并細菌感染，特別是肺炎鏈球菌感染，兩者在引起宿主免疫反應方面存在協(xié)同作用，而導致死亡的病例中金黃色葡萄球菌檢出率最高，流感與其他細菌之間的相互作用機制目前研究很少［8］。流感和腺病毒兩種病毒對兒童侵襲性均較強，共感染研究報道亦少見，均有待進一步研究。

綜上所述，甲型H1N1 是石家莊地區(qū)2018 年度流感季節(jié)兒童重癥流感的主要致病原，在做好COVID-19疫情防控的同時，醫(yī)務人員仍需高度重視流感對兒童的威脅，存在貧血的嬰幼兒尤其應注意在流感季節(jié)防范罹患流感。出現(xiàn)肺實變、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、LDH 增高提示病情危重，同時應考慮與細菌和其他病毒共存可能，盡早進行病原學檢測。

作者貢獻：王亞坤進行文章的構思與設計，進行論文的修訂；田利遠進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理；賈美軒、王倩、張文超進行數(shù)據(jù)收集；侯偉進行數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計學處理；王亞坤、侯偉撰寫論文；王亞坤、侯偉進行結果的分析與解釋。

本文無利益沖突。