慢性腎臟病患者心臟瓣膜鈣化新危險因素分析

湯日寧，汪曉晨，王立婷，陳思潔，張玉霞，張朔凡

慢性腎臟病（CKD）是各種原因導致的腎臟結構和/或功能異常所致的慢性進展性疾病。我國成人CKD 患病率為10.8%［1］。心臟瓣膜鈣化（CVC）是CKD 患者發生心血管疾病最高危險因素，是CKD 患者心血管疾病及全因死亡率的有效預測因子［2］。國內外關于CKD患者CVC 危險因素的研究較少，且主要關注透析患者，尚缺少非透析CKD 患者CVC 危險因素的研究。此外，伴隨人們對慢性腎臟病-礦物質和骨代謝異常（CKDMBD）認識的深入和新型非鈣磷結合劑、擬鈣劑等的使用，有必要重新分析此類人群CKD 發生率和危險因素。本研究通過對1 383 例CKD 3～5 期患者的分析，探討CKD 患者CVC 的危險因素，為CKD 患者CVC 的防治提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇東南大學附屬中大醫院腎內科2014 年8 月—2019 年7 月收治的CKD 患者為研究對象。納入標準：（1）年齡大于18 歲；（2）CKD 3～5 期。排除標準：（1）合并感染；（2）惡性腫瘤；（3）活動性自身免疫疾病；（4）原發性甲狀旁腺功能亢進癥；（5）原有心臟瓣膜疾病；（6）心臟瓣膜術后等。研究方案經東南大學附屬中大醫院倫理委員會批準（批件號：2019ZDSYLL190-P01），患者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者的一般資料，主要包括：（1）人口學資料：性別、年齡、體質指數（BMI）、透析情況、合并癥（糖尿病、高血壓、冠心病、腦梗死）、是否存在鈣化防御或骨質疏松癥、是否行甲狀旁腺切除術、吸煙史（連續及累計吸煙6 個月及以上者）、飲酒史（日酒精攝入量超過15 g 者）、用藥情況〔擬鈣劑、不含鈣磷結合劑、活性維生素D、碳酸鈣、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、他汀類藥物等〕。（2）影像學資料：心臟彩超（左心室射血分數、CVC 情況、室間隔厚度、左室后壁厚度、左室舒張末內徑）。（3）血清學指標：血紅蛋白、血清鈣、血清磷、尿素氮、肌酐、甲狀旁腺激素（PTH）、血清蛋白、堿性磷酸酶、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、C 反應蛋白（CRP）。并根據CVC情況，將患者分為鈣化組（發生CVC）與無鈣化組（未發生CVC）。

1.2.2 相關定義 （1）CKD 診斷標準及分期：符合以下一項及以上者，可診斷為CKD：①出現腎臟損傷標志（一項或以上）＞3 個月，包括：a、蛋白尿（尿蛋白排泄率≥30 mg/24 h，尿蛋白/尿肌酐比值≥30 mg/g）；b、尿沉渣異常；c、腎小管病變引起電解質紊亂和其他異常；d、腎臟病理異常；e、影像學提示腎臟結構異常；f、腎移植病史；②估算腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，持續＞3 個月［3］。（2）CVC：在心臟瓣膜出現1 個或多個超過1 mm 的強回聲團即定義為CVC［4］。當左心室重量指數男＞125 g/m2、女＞110 g/m2時定義為左心室肥厚［5］。

1.3 質量控制 本研究在實施前進行研究小組培訓，嚴格按照納入及排除標準入選研究對象，研究實施過程采取雙人核對以確保數據真實有效。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0 統計學軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以（）表示；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic 回歸分析評估CKD 患者CVC 的危險因素，將單因素分析中P＜0.1 的自變量納入多因素分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CKD 3～5 期患者CVC 發生率分析 共納入1 383例CKD 3～5 期患者，其中男790 例（57.1%），女593例（42.9%）；年齡18～93 歲，平均年齡（60.8±15.4）歲。其中，CVC 患者619 例（44.8%），CVC 患者中426 例為單純主動脈瓣膜鈣化（AVC）、37 例為單純左房室瓣瓣膜鈣化（MVC）、150 例為AVC+MVC、6 例為其他部位鈣化（1 例為左房室瓣瓣葉鈣化+左房室瓣瓣環鈣化+瓣膜下腱索鈣化；1 例為左房室瓣腱索鈣化+乳頭肌鈣化；1 例為乳頭肌鈣化；1 例為室間隔鈣化；1 例為AVC+MVC+腱索鈣化；1 例為AVC+肺動脈瓣鈣化）。CKD 3～5 期透析患者735 例，透析大于1 年患者632 例，其中CVC 321 例（50.8%）；非透析患者648 例，其中CVC 260 例（40.1%）。

2.2 兩組患者一般資料比較 鈣化組女性占比、年齡、透析占比、合并癥（糖尿病、高血壓、冠心病、腦梗死）占比，他汀類藥物使用史占比、左心室肥厚占比、血清鈣水平、血清蛋白水平、堿性磷酸酶水平、CRP＞3 mg/L占比均高于無鈣化組，碳酸鈣藥物使用史占比、肌酐水平、三酰甘油水平、總膽固醇水平、低密度脂蛋白水平低于無鈣化組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組間BMI、甲狀旁腺切除占比、吸煙史占比、飲酒史占比、擬鈣劑使用史占比、不含鈣磷結合劑使用史占比、活性維生素D 使用史占比、ACEI/ARB 使用史占比、左心室射血分數、血紅蛋白水平、血清磷水平、尿素氮水平、PTH 水平、高密度脂蛋白水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 CKD 患者CVC 影響因素的單因素Logistic 回歸分析 以性別（賦值：0=女，1=男）、年齡（賦值：實測值）、BMI（賦值：實測值）、透析（賦值：0=有，1=無）、合并糖尿病（賦值：0=有，1=無）、合并高血壓（賦值：0=有，1=無）、合并冠心病（賦值：0=有，1=無）、合并腦梗死（賦值：0=有，1=無）、甲狀旁腺切除史（賦值：0=有，1=無）、吸煙（賦值：0=有，1=無）、飲酒（賦值：0=有，1=無）、擬鈣劑使用史（賦值：0=有，1=無）、不含鈣磷結合劑使用史（賦值：0=是，1=否）、活性維生素D 使用史（賦值：0=有，1=無）、碳酸鈣使用史（賦值：0=有，1=無）、ACEI/ARB 使用史（賦值：0=有，1=無）、他汀類藥物使用史（賦值：0=有，1=無）、左心室射血分數（賦值：實測值）、左心室肥厚（賦值：0=有，1=無）、血紅蛋白水平（賦值：實測值）、血清鈣水平（賦值：實測值）、血清磷水平（賦值：實測值）、尿素氮水平（賦值：實測值）、肌酐水平（賦值：實測值）、PTH 水平（賦值：實測值）、血清蛋白水平（賦值：實測值）、堿性磷酸酶水平（賦值：實測值）、三酰甘油水平（賦值：實測值）、總膽固醇水平（賦值：實測值）、高密度脂蛋白水平（賦值：實測值）、低密度脂蛋白水平（賦值：實測值）、CRP＞3 mg/L（賦值：0=是，1=否）為自變量，以是否為CVC（賦值：0=是，1=否）為因變量進行單因素Logistic 回歸分析，結果顯示，性別、年齡、透析、合并糖尿病、合并高血壓、合并冠心病、合并腦梗死、碳酸鈣使用史、他汀類藥物使用史、左心室肥厚、血紅蛋白水平、肌酐水平、血清蛋白水平、堿性磷酸酶水平、總膽固醇水平、低密度脂蛋白水平、CRP＞3 mg/L 是CKD 患者CVC 的影響因素（P＜0.05，見表2）。以單因素回歸分析中差異有統計學意義的指標為自變量（賦值情況同單因素Logistic 回歸分析），以是否為CVC（賦值：0=是，1=否）為因變量進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，高齡、透析、合并冠心病、低血紅蛋白水平、高堿性磷酸酶水平、CRP＞3 mg/L 占比高是CKD 患者CVC 的危險因素（P＜0.05，見表3）。

2.4 亞組分析

2.4.1 CKD 3～5 期未透析患者CVC 危險因素分析 以性別、年齡、BMI、合并糖尿病、合并高血壓、合并冠心病、合并腦梗死、甲狀旁腺切除史、吸煙、飲酒、擬鈣劑使用史、不含鈣磷結合劑使用史、活性維生素D使用史、碳酸鈣使用史、ACEI/ARB 使用史、他汀類藥物使用史、左心室射血分數、左心室肥厚、血紅蛋白水平、血清鈣水平、血清磷水平、尿素氮水平、肌酐水平、PTH 水平、血清蛋白水平、堿性磷酸酶水平、三酰甘油水平、總膽固醇水平、高密度脂蛋白水平、低密度脂蛋白水平、CRP＞3 mg/L 為自變量（賦值情況同2.3），以是否為CVC 為因變量（賦值情況同2.3）進行單因素Logistic 回歸分析，結果顯示，性別、年齡、合并糖尿病、合并高血壓、合并冠心病、合并腦梗死、飲酒、他汀類藥物使用史、左心室肥厚、肌酐水平、三酰甘油水平、總膽固醇水平、低密度脂蛋白水平、CRP＞3 mg/L是CKD 3～5 期未透析患者CVC 的影響因素（P＜0.05，見表4）。以單因素回歸分析中差異有統計學意義的量為自變量（賦值情況同單因素Logistic 回歸分析），以是否為CVC（賦值：0=是，1=否）為因變量進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，高齡、他汀類藥物使用史是CKD 3～5期未透析患者CVC的危險因素（P＜0.05，見表5）。

2.4.2 CKD 5D 期且透析大于1 年患者CVC 危險因素分析 以性別、年齡、BMI、透析時間（賦值：實測值）、合并糖尿病、合并高血壓、合并冠心病、合并腦梗死、鈣化防御（賦值：0=有鈣化防御史，1=無鈣化防御史）、甲狀旁腺切除史、吸煙、飲酒、擬鈣劑使用史、不含鈣磷結合劑使用史、活性維生素D 使用史、碳酸鈣使用史、ACEI/ARB 使用史、他汀類藥物使用史、左心室射血分數、左心室肥厚、血紅蛋白水平、血清鈣水平、血清磷水平、尿素氮水平、肌酐水平、PTH 水平、血清蛋白水平、堿性磷酸酶水平、三酰甘油水平、總膽固醇水平、高密度脂蛋白水平、低密度脂蛋白水平、CRP＞3 mg/L 為自變量（賦值情況同2.3），以是否為CVC 為因變量（賦值情況同2.3）進行單因素Logistic 回歸分析，結果顯示，性別、年齡、透析時間、合并糖尿病、合并高血壓、合并冠心病、合并腦梗死、活性維生素D使用史、碳酸鈣使用史、鈣化防御、肌酐水平、血清蛋白水平、CRP＞3 mg/L 是CKD 5D 期且透析時間＞1 年患者CVC 的影響因素（P＜0.05，見表6）。以單因素回歸分析中差異有統計學意義的量為自變量（賦值情況同單因素Logistic 回歸分析），以是否為CVC 為因變量（賦值情況同單因素Logistic 回歸分析）進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，高齡、透析時間長、合并高血壓、有碳酸鈣使用史是CKD 5D 期且透析＞1 年患者CVC 的危險因素（P＜0.05，見表7）。

3 討論

CVC 是CKD 患者的常見并發癥之一，是CKD 患者心血管死亡率及全因死亡率的獨立預測因子［2］，研究CKD 患者CVC 的危險因素對CKD 心血管疾病的早期預防有重要臨床意義。既往研究主要關注透析患者，但對非透析患者CVC 危險因素研究不足。本研究發現，CKD 3～5 期患者CVC 的發生率為44.8%，其中，未透析CKD 3～5 期為40.1%，透析大于1 年組的CVC 為50.8%。中國透析鈣化研究顯示，門診透析患者CVC 患病率為29.0%［6］，本研究結果與之有較大出入，可能與本研究納入患者的平均年齡較大且均為住院患者等有關。實際上，在包括600 多例透析患者的幾項匯總研究發現，透析患者CVC 患病率在29%～59%，幾乎均在40%以上［2］。本研究發現年齡、合并冠心病及CRP 升高是CKD 患者CVC 的潛在危險因素［7-9］，和其他研究結果一致。有趣的是，本研究還發現，高堿性磷酸酶和低血紅蛋白是CKD 患者CVC 的潛在危險因素。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between patients with CKD stages 3-5 with and without dialysis

表2 CKD 患者CVC 影響因素的單因素Logistic 回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors for CVC in patients with CKD stages 3-5

表3 CKD 患者CVC 影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for CVC in patients with CKD stages 3-5

表5 CKD 3～5 期未透析患者CVC 影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for CVC in non-dialysis patients with CKD stages 3-5

表6 CKD 5D 期且透析時間＞1 年患者CVC 影響因素的單因素Logistic 回歸分析Table 6 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors for CVC in patients with CKD stage 5D and dialysis duration more than one year

表7 CKD 5D 期且透析時間＞1 年患者CVC 影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 7 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for CVC in patients with CKD stage 5D and dialysis duration more than one year

眾所周知，堿性磷酸酶是骨形成的指標之一，與CKD 患者的心血管事件及全因死亡率相關［10-11］。2005年，改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）提出了慢性腎臟病礦物質-骨異常（CKD-MBD）的概念［12］，將CKD 的骨代謝與鈣化整合一起。近年來，針對鈣化與骨病多種共同調節因子和信號通路的研究發現，提示存在腎-骨-血管軸對話［13］。本研究發現，堿性磷酸酶與CVC 相關，進一步提示了CKD 的不同組織器官之間存在對話。本研究Logistic 回歸分析結果顯示，高齡、透析時間長及合并高血壓與透析大于1 年患者的CVC發生相關，而使用碳酸鈣與透析大于1 年患者CVC 發生率低相關，這與傳統觀念相反，考慮與藥物使用史評估點的局限性或已存在鈣化的患者被停用碳酸鈣等相關。

貧血是CKD 常見的并發癥，我國超過50%的CKD患者存在貧血［14］。本研究發現低血紅蛋白與CKD 患者CVC 相關。隨著CKD 的進展，CVC 及貧血的發生率隨之升高，此外，貧血造成的流動模式改變可加重瓣膜的機械刺激，進而促進CVC 的發生。貧血與CVC 之間是否存在其他相關性，尚待進一步研究。但眾所周知，貧血時機體攜帶氧氣減少，局部激活低氧誘導因子（HIF）-1α，有研究報道，HIF可以誘導血管鈣化進展［15］，進一步推理，HIF 也可能加重CVC 進展，而HIF 穩定劑羅沙司他因其獨特的優勢，成為治療腎性貧血的新一代藥物［16］。是否羅沙司他在改善貧血同時，具有骨保護作用，同樣值得臨床進一步研究。

鈣化防御是一種罕見的、危及生命的疾病，其特征是全身性小動脈中膜鈣化，可導致缺血和皮下壞死［17］。作為中國最大的鈣化防御中心，本中心組建了包括放射學、疼痛、外科、病理學和皮膚科等多學科專家在內的鈣化防御小組，并建立了標準化的臨床診斷和治療流程。因此本研究關注了透析患者鈣化防御與CVC 的關系。單因素分析顯示，鈣化防御是CKD 5D 期且透析時間＞1 年的患者CVC 的影響因素。既往研究提示女性、肥胖、糖尿病、血清鈣水平、血清磷水平是鈣化防御的危險因素［17］，而這些因素又被認為與血管鈣化和CVC有關。雖然本研究多因素分析未發現類似結果，但仍需重視CVC 與透析患者的鈣化防御相關性。

本研究局限性：（1）本研究為單中心的回顧性研究，證據等級相對較低。（2）本研究納入的患者均為住院患者，可能存在選擇偏倚。（3）未考慮藥物的使用時長、患者服藥的劑量以及患者用藥依從性等影響。（4）本研究納入的指標堿性磷酸酶并非骨特異性堿性磷酸酶，關于骨特異性堿性磷酸酶與CVC 之間的關系有待于進一步臨床研究。

綜上所述，本研究中心CKD 3～5 期患者CVC 發生率為44.8%，AVC 發生率較MVC 發生率高。高齡、透析、合并冠心病、CRP 升高、高堿性磷酸酶和低血紅蛋白是CKD 3～5 期患者CVC 的潛在危險因素。

作者貢獻：湯日寧、汪曉晨進行文章的構思與設計，撰寫論文；湯日寧、汪曉晨、王立婷、陳思潔進行研究的實施與可行性分析，結果的分析與解釋，論文的修訂；汪曉晨、張玉霞、張朔凡進行數據收集、整理，統計學處理；湯日寧、王立婷負責文章的質量控制及審校；湯日寧對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。