原發性高血壓患者血壓水平與腎素-醛固酮系統活性相關性的Meta 分析

袁波，馬青，李雯斐，李治鵬*

心血管疾病（Cardiovascular diseases，CVD）是全球死亡和致殘的主要原因，目前中國CVD 死亡率最高，而高血壓是最大的、可干預的CVD 危險因素［1-2］。高血壓按照病因分為原發性高血壓和繼發性高血壓，原發性醛固酮增多癥（簡稱原醛癥）是繼發性高血壓最常見的原因。原醛癥是由于腎上腺皮質過量分泌醛固酮，引起機體潴鈉排鉀，血容量增多，致腎素-血管緊張素系統活性受抑制，而表現為高血壓伴低血鉀。在臨床診療過程中，也發現部分原發性高血壓患者的血漿腎素活性及血醛固酮水平較正常升高，表現為繼發性醛固酮增多。醛固酮過多是導致心肌肥厚、心力衰竭和腎功能受損的重要危險因素，導致心臟、腎臟等高血壓靶器官損害更為嚴重。

目前關于原發性高血壓患者血壓水平與血漿腎素活性、醛固酮水平的相關性研究較少，研究結論也不一致。李玉明等［3］研究發現，我國高血壓人群整體腎素-醛固酮系統活性不高，正常腎素型患者比例最高，高腎素型患者所占比例最低。王忠等［4］通過對我國哈薩克族原發性高血壓患者立位血漿腎素活性及醛固酮水平的分析發現，隨著血壓水平的升高，醛固酮水平有升高趨勢，但腎素活性無明顯變化。符春暉等［5］通過對125 例原發性高血壓患者和60 例健康者臥位、立位血漿腎素活性及醛固酮水平分析發現，隨著血壓升高，醛固酮水平呈現遞增趨勢，腎素活性呈現遞減趨勢。楊悅［6］通過對293 例原發性高血壓患者及150 例健康者血漿腎素活性、醛固酮水平的分析發現，隨著血壓水平的升高，血漿腎素活性及醛固酮水平均明顯升高。因此，關于不同血壓水平的原發性高血壓患者腎素活性及醛固酮水平差異性的各項研究結論并不一致。

血漿腎素活性及醛固酮水平受膳食中鈉鹽攝入量的影響較大［7-9］，而我國傳統膳食習慣中鈉鹽的攝入量明顯高于西方人群［10-11］。為了解中國人群中血壓水平與腎素-醛固酮系統活性的相關性，本研究采用Meta 分析方法，對以中國人群為研究對象的已發表的中英文文獻進行歸納整理，探討伴高醛固酮血癥的原發性高血壓患者可能的病理生理機制，為此類患者的早期診斷、早期治療、延緩高血壓靶器官損害提供理論依據。

本研究價值：

目前，國內外關于原發性高血壓患者的血壓水平與血漿腎素活性、醛固酮水平相關性的大型研究報道偏少。由于我國與西方人群膳食習慣不同導致鈉鹽攝入量差別較大，而血漿腎素活性及醛固酮水平受鈉鹽攝入量的影響又較大。為避免因鈉鹽攝入量差別引起研究結果偏倚，本研究納入的文獻均以國內人群為研究對象，進行Meta 分析后發現：（1）原發性高血壓患者的血漿腎素活性、醛固酮水平與血壓正常者相比是有差異的。無論是臥位采血還是立位采血，原發性高血壓患者的血漿腎素活性低于血壓正常者，而醛固酮水平高于血壓正常者。（2）在原發性高血壓患者中，其腎素活性與醛固酮水平的變化方向不一致，提示原發性高血壓患者的高醛固酮血癥系非腎素依賴性的不適當醛固酮水平增高。在降壓藥物的選擇中，可包含鹽皮質激素受體拮抗劑。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型：病例對照研究。（2）研究對象：試驗組為經臨床確診為原發性高血壓的患者，高血壓診斷標準為收縮壓（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓（DBP）≥90 mm Hg 或自述既往診斷為原發性高血壓。對照組為非高血壓人群。（3）暴露因素：患者血壓水平。（4）結局指標：腎素活性、醛固酮水平。排除標準：（1）重復發表的文獻。（2）非中英文文獻。（3）數據不完整文獻。（4）研究對象為伴有肝腎功能異常、心功能異常、惡性腫瘤、精神障礙等疾病的非單純性原發性高血壓的文獻。

1.2 文獻檢索策略 使用計算機檢索PubMed、EMBase、中國知網（CNKI）、維普網（VIP）和萬方數據知識服務平臺，檢索時限為建庫至2020 年1 月。中文檢索詞包括：原發性高血壓、腎素-血管緊張素-醛固酮系統、腎素、醛固酮；英文檢索詞包括：primary hypertension，essential hypertension，renin-angiotensin-aldosterone system，renin 和aldosterone。同時對所納入的文獻和相關綜述的參考文獻進行擴展檢索，以獲取更多的相關文獻。以PubMed 數據庫為例，具體檢索策略為（“primary hypertension”OR“essential hypertension”）AND（“renin-angiotensin-aldosterone system”OR“renin”OR“aldosterone”）。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2 名研究者獨立篩選文獻，從中抽取資料，相互核對。如果遇到意見不統一，通過第三者仲裁，通過和作者聯系對缺失的資料進行補充。對文獻篩選時首先審閱題目和摘要，排除與本研究明顯不相關的文獻后，再進一步閱讀全文，以判斷最終是否納入。提取資料所需主要內容包括：第一作者、發表時間、樣本量、性別、年齡、結局指標（腎素水平及醛固酮水平）等。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 兩名研究者使用紐卡斯爾-渥太華質量評估量表（NOS）對所納入文獻進行偏倚風險評價，如果遇到評價不一致情況，則通過討論解決分歧。NOS包括研究人群選擇、組間可比性、暴露因素確定三個類別8個條目，分別是：病例的定義是否充分、病例的代表性、對照的選擇、對照的定義、試驗組和對照組的可比性、暴露的確定、病例和對照的暴露是否采用了相同的確定方法和無應答率。其中試驗組和對照組的可比性條目計2 分，其余條目各計1 分，總共計9 分，5 分以上認為是可納入分析的研究。

1.5 統計學方法 通過Cochrane 協作網提供的RevMan 5.2 軟件進行數據統計。采用χ2檢驗對入選研究進行異質性檢驗，各研究結果滿足統計學同質性時（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行Meta 分析；若各研究結果存在統計學異質性（P ≤0.1，I2≥50%），則采用隨機效應模型進行Meta 分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩檢流程及結果 通過數據庫檢索共獲得相關文獻4 763 篇，通過和作者聯系等方法補充獲得相關文獻40 篇。剔除重復文獻后獲得相關文獻2 910 篇。經過審閱文獻題目和摘要剔除不符合納入要求的文獻后獲得相關文獻62 篇。通過閱讀文獻全文的方法排除數據不全以及不符合納入標準的文獻后獲得文獻20 篇。再次復核文獻后最終納入Meta 分析共16 篇文獻［4-6，12-24］。文獻篩檢流程及結果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征與偏倚風險評價結果 納入的研究中最早文獻發表于1984 年，最新文獻發表于2018 年。研究共納入原發性高血壓患者1 885 例，健康對照者1 438 例（見表1）。使用NOS 進行偏倚風險評價，16 篇文獻評分均在5分以上，認為可納入Meta 分析（見表2）。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 腎素與原發性高血壓患者血壓水平的相關性分析 9 篇文獻［4，6，12-15，19，21-22］報道了血漿腎素活性與原發性高血壓血壓水平的關系。行異質性檢驗，I2=99%，P＜0.000 01，采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示，試驗組血漿腎素活性高于對照組〔MD=0.40，95%CI（0.04，0.76）〕，差異有統計學意義（P＜0.05，見圖2）。

2.3.2 醛固酮與原發性高血壓患者血壓水平的相關性分析 9 篇文獻［4，6，14，16-17，21-24］報道了血漿醛固酮水平與原發性高血壓患者血壓水平的關系。行異質性檢驗，I2=100%，P＜0.000 01，采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示，試驗組血漿醛固酮水平高于對照組〔MD=60.03，95%CI（22.28，97.79）〕，差異有統計學意義（P＜0.05，見圖3）。

2.3.3 臥位腎素與原發性高血壓患者血壓水平的相關性分析3 篇文獻［5，18，20］報道了臥位腎素活性與原發性高血壓患者血壓水平的關系。行異質性檢驗，I2=0，P=0.38，采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，試驗組臥位腎素活性低于對照組〔MD=-1.27，95%CI（-1.37，-1.16）〕，差異有統計學意義（P＜0.001，見圖4）。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

表2 偏倚風險評價結果Table 2 The results of bias risk assessment

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart for literature screening

圖2 腎素對原發性高血壓患者血壓水平影響的森林圖Figure 2 Forest plot of the effect of plasma renin level on blood pressure level in essential hypertension

2.3.4 立位腎素與原發性高血壓患者血壓水平的相關性分析 3 篇文獻［5，18，20］報道了立位腎素活性與原發性高血壓患者血壓水平的關系。行異質性檢驗，I2=0，P=0.64，采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，試驗組立位腎素活性低于對照組〔MD=-1.67，95%CI（-1.88，-1.46）〕，差異有統計學意義（P＜0.000 01，見圖5）。

2.3.5 臥位醛固酮與原發性高血壓患者血壓水平的相關性分析 3 篇文獻［5，18，20］報道了臥位醛固酮水平與原發性高血壓患者血壓水平的關系。行異質性檢驗，I2=56%，P=0.10，采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示，試驗組臥位醛固酮水平高于對照組〔MD=0.07，95%CI（0.06，0.09）〕，差異有統計學意義（P＜0.000 01，見圖6）。

圖3 醛固酮對原發性高血壓患者血壓水平影響的森林圖Figure 3 Forest plot of the effect of aldosterone on blood pressure level in essential hypertension

圖4 臥位腎素對原發性高血壓患者血壓水平影響的森林圖Figure 4 Forest plot of the effect of supine plasma renin on blood pressure level in essential hypertension

圖5 立位腎素對原發性高血壓患者血壓水平影響的森林圖Figure 5 Forest plot of the effect of standing plasma renin on blood pressure level in essential hypertension

2.3.6 立位醛固酮與原發性高血壓患者血壓水平的相關性分析 3 篇文獻［5，18，20］報道了立位醛固酮水平與原發性高血壓患者血壓水平的關系。行異質性檢驗，I2=100%，P＜0.000 01，采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示，試驗組立位醛固酮水平高于對照組〔MD=0.22，95%CI（0.05，0.39）〕，差異有統計學意義（P=0.01，見圖7）。

圖6 臥位醛固酮對原發性高血壓患者血壓水平影響的森林圖Figure 6 Forest plot of the effect of supine plasma aldosterone on blood pressure level in essential hypertension

圖7 立位醛固酮對原發性高血壓患者血壓水平影響的森林圖Figure 7 Forest plot of the effect of standing plasma aldosterone on blood pressure level in essential hypertension

3 討論

高血壓是目前我國發病率最高的慢性疾病，也是引起最多并發癥及疾病負擔最重的疾病之一。多項研究顯示，腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活與高血壓的發生、加重等有密切關系。腎素-血管緊張素-醛固酮系統是人體內調節血管舒張收縮以及水鹽代謝平衡的重要內分泌循環系統，也發揮著機體血壓調節的重要作用。既往，醛固酮的過量分泌與原醛癥相關。現在，關于腎素-醛固酮系統活性與原發性高血壓的相關性的報道也在逐漸增多。通過檢測腎素-血管緊張素-醛固酮系統系列指標對于診斷原發性高血壓有重要幫助。關于腎素-醛固酮系統活性與原發性高血壓血壓水平的相關性報道雖然在逐漸增多，但多項研究的樣本量偏少及研究中血標本采集前的準備條件不完全一致等因素導致各研究結論不一致。目前還缺少大型臨床對照試驗的報道。

基于上述情況，為明確腎素活性、醛固酮水平與原發性高血壓的關系，用以指導臨床提升高血壓的病因診斷準確率，探討原發性高血壓致各器官功能損害的發病機制，本研究納入以中國人群為研究對象的相關臨床文獻進行Meta 分析后發現，和血壓正常者相比，原發性高血壓患者體內的腎素活性降低，而醛固酮水平升高。

3.1 腎素活性與原發性高血壓患者血壓水平的相關性 本研究通過對納入的9 篇文獻［4，6，12-15，19，21-22］分析發現，原發性高血壓患者的血漿腎素活性比血壓正常者高。這9 項研究共納入1 275 例原發性高血壓患者和1 079 例血壓正常者，但通過異質性檢驗發現異質性較大。其中有5 篇文獻［4，6，12，14，19］研究發現，原發性高血壓患者的血漿腎素活性高于血壓正常者；有3 篇文獻［13，15，21］研究發現，原發性高血壓患者的血漿腎素活性是低于血壓正常者的；有1 篇文獻［22］研究發現，原發性高血壓患者的血漿腎素活性與健康者比較無明顯差異。異質性大的原因主要為各研究納入對象的民族不完全相同，包括納入了漢族、蒙古族、哈薩克族等數據，因民族差異可能影響結論；年齡分布差距較大，納入研究中包括了成年人及老年人，年齡跨度過大可能會影響檢測結果；各項研究對于受試者采血時體位沒有作明確說明，臥位時采血和立位時采血的檢測結果可能是有差異的。上述納入研究中也未對受試者采血前的服用藥物情況做統一說明。采血前如果服用過利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等藥物且停藥時間過短會造成檢測結果的偏差。

為了排除采血時體位變化對研究結果產生的影響，本研究繼續篩選后納入同一體位下采血檢測的研究行進一步分析。納入3 篇文獻［5，18，20］分析了臥位情況下采血分析腎素活性與原發性高血壓患者血壓水平的相關性，共納入225 例原發性高血壓患者和160 例血壓正常者，受試者均是在臥位采血行相關檢測，排除了體位因素對檢測結果的影響。無明顯異質性，結論一致認為原發性高血壓患者的腎素活性低于血壓正常者。納入3 篇文獻［5，18，20］分析了立位情況下采血分析腎素活性與原發性高血壓患者血壓水平的相關性，共納入225 例原發性高血壓患者和160 例血壓正常者，受試者均是在立位采血行相關檢測，結論一致認為原發性高血壓患者的腎素活性低于血壓正常者。

綜合以上分析結果，在未明確受試者采血體位的情況下，研究認為原發性高血壓患者的血漿腎素活性高于血壓正常者這一結論雖然有統計學意義，但其異質性較大，影響因素較多，說明體位變化可能造成檢測結果不一致，臨床指導意義偏小；而確定采血體位再行檢測分析后發現，無論是臥位采血還是立位采血分析，研究結果均認為原發性高血壓患者的血漿腎素活性低于血壓正常者，無明顯異質性，結論較可靠。因此本研究認為，原發性高血壓患者的血漿腎素活性是低于血壓正常者的。

3.2 醛固酮水平與原發性高血壓患者血壓水平的相關性 本研究通過對納入的9 篇文獻［4，6，14，16-17，21-24］分析發現，原發性高血壓患者的醛固酮水平高于血壓正常者。這9 項研究共納入989 例原發性高血壓患者和758 例血壓正常者。異質性檢驗結果提示統計學異質性較大。其中有8 篇文獻［4，6，14，16，21-24］發現原發性高血壓患者的血醛固酮水平高于血壓正常者；僅有1 篇研究［17］發現原發性高血壓患者的血醛固酮水平與血壓正常者無明顯差異。異質性大的原因主要為各研究納入對象的民族不完全相同，包括納入了漢族、哈薩克族等數據，民族差異可能影響結論；對于受試者采血時體位未做明確說明，采血時體位不同可能影響檢測結果；各研究的檢測結果單位不一致；采血前未明確受試者飲食中的鈉鹽攝入情況。

正如分析各文獻中腎素水平一樣，本研究為排除采血時體位變化產生的影響，繼續篩選研究后納入同一體位下采血檢測的文獻行醛固酮水平與血壓相關性分析。3 篇文獻［5，18，20］報道了臥位醛固酮水平與原發性高血壓患者血壓水平的相關性，這3 篇文獻共納入225 例原發性高血壓患者和160 例血壓正常者，分析發現原發性高血壓患者的臥位醛固酮水平高于血壓正常者，此3 篇文獻中的受試者均是在臥位采血行相關檢測，排除體位因素對檢測結果的影響后異質性降低，結論一致。3 篇文獻［5，18，20］分析了立位醛固酮水平與原發性高血壓患者血壓水平的相關性，共納入225 例原發性高血壓患者和160 例血壓正常者，異質性檢驗分析顯示異質性大，3 篇文獻中的受試者均是在立位采血行相關檢測，異質性大的原因可能為采血前未明確受試者飲食中的鈉鹽攝入情況。

綜合以上分析結果，無論是未明確受試者采血體位，還是確定采血體位行檢測分析，所納入文獻均認為原發性高血壓患者的醛固酮水平高于血壓正常者，差異有統計學意義。因此本研究認為，原發性高血壓患者的醛固酮水平高于血壓正常者。

本研究局限性：

納入的研究較少，結論的代表性還需通過擴大樣本進一步驗證；納入的文章均為病例對照研究，因果推斷的證明能力可能有限；納入文獻之間存在異質性，原因考慮為納入的研究未對采血前受試者的藥物服用情況及鈉鹽食物攝入情況明確說明；納入的文獻僅是中、英文文獻，可能存在發表偏倚。本研究結果在未來還需要多中心、大樣本、高質量的研究進一步驗證。

作者貢獻：袁波進行文章的構思與設計，進行統計學處理，撰寫論文；袁波、馬青進行研究的實施與可行性分析；馬青、李雯斐進行數據收集、整理；袁波、李治鵬進行結果的分析與解釋，負責文章的質量控制及審校；李治鵬進行論文的修訂，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。