新藥治療功能性便秘的臨床研究進展▲

顏 帥 樂音子 王曉鵬

(南京中醫藥大學附屬蘇州市中醫醫院1 肛腸科，2 普外科，江蘇省蘇州市 215009，電子郵箱：plmokn74123@163.com)

【提要】 功能性便秘(FC)是一種病因繁多、病機復雜、以排便障礙為主要癥狀的消化系統疾病。治療FC的傳統藥物有緩瀉劑和促胃腸動力類藥物，但長期使用易出現大腸黑變病、心血管毒副作用和藥物依賴性。目前研究顯示膽汁酸調節劑Elobixibat、鈉-氫交換體3抑制劑Tenapanor和葡萄糖轉運體抑制劑Mizagliflozin等新藥在治療FC的臨床研究中取得較好的療效，且不良反應較少，這些新藥的研發或可為臨床治療FC提供更多科學合理的治療方案。本文就上述幾種新藥治療FC的臨床研究進展進行綜述。

功能性便秘(functional constipation，FC)是一種常見的腸道紊亂疾病，臨床表現主要為排便頻率減少、糞質堅硬、排便不盡感、肛門堵塞感等[1]，是一種全球發病率較高的功能性結腸紊亂疾病[2]。盡管目前臨床常用緩瀉劑和促胃腸動力類藥物治療FC，但緩瀉劑長期持續應用的不良反應較多，尤其是刺激性緩瀉劑會損傷腸道結構和功能，可致短暫性、劑量相關的結腸黏膜上皮細胞凋亡，導致結腸黑變病的發生，加重便秘。同時，長期的藥物不良反應和經濟負擔使得患者容易產生痛苦和壓抑心理。促胃腸動力類藥物如5-羥色胺受體激動劑只在較大劑量下才能產生療效，但其產生的不良反應常超過有益作用[3]。目前臨床上尚無藥物可完全防治FC。有研究顯示，超過30%的慢傳輸型便秘(FC的一種)患者對目前防治便秘的藥物療效表示嚴重不滿[4]。近年來，膽汁酸調節劑Elobixibat、鈉-氫交換體3(Na+/H+exchanger 3，NHE3)抑制劑Tenapanor和葡萄糖轉運體(sodium/glucose cotransporter，SGLT)抑制劑Mizagliflozin等新藥在治療FC的臨床研究中取得較滿意的療效，本文就這幾種治療FC新藥的研究進展進行綜述，以期篩選出靶點明確、效優毒小的新型藥物，為臨床合理安全用藥提供參考。

1 膽汁酸調節劑

膽汁酸是膽汁中的固體鹽類物質，負責脂肪乳化和調節結腸分泌及蠕動。膽汁酸的肝腸循環促使95%膽汁酸在回腸末端通過頂端鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白(膽鹽輸出泵)主動吸收[5]，另外小部分膽汁酸進入結腸被動吸收，最終通過門靜脈循環返回肝臟并被肝細胞攝取[6]。當回腸膽汁酸重吸收不足時，可干擾正常膽汁酸肝腸循環，使膽汁酸被轉運回結腸，通過結腸上皮膜結合G蛋白耦聯膽汁酸受體，促進結腸分泌水和電解質，加速結腸運動[7]，見圖1。Alemi等[8]研究證實，膽汁酸可直接調節結腸運動，膽汁酸與G蛋白耦聯膽汁酸受體結合后產生的5-羥色胺和降鈣素基因相關肽，可增加結腸蠕動波。

圖1 膽汁酸的肝腸循環及合成調控

1.1 Elobixibat Elobixibat(A3309)是一種為治療慢性便秘和針對便秘為主的腸易激綜合征而開發的藥物[9]，分子式為C36H45N3O7S2，其可通過抑制回腸膽汁酸轉運體，增加膽汁酸濃度，促進結腸分泌和收縮，從而加速結腸轉運，刺激排便，最終達到改善患者排便情況的效果。口服Elobixibat后，藥物吸收入血的量極少，而進入血液循環的藥物血漿蛋白結合率>99%，其半衰期不到4 h[10]。Elobixibat對細胞色素P450 2C亞家族和細胞色素P450 3A亞家族活性有抑制作用，盡管它的吸收率較低，但口服一定劑量后能抑制細胞色素P450酶的激活，存在藥物間相互作用的風險[10]。

一項單中心、前瞻性、隨機對照臨床Ⅰb期劑量遞增研究分析了Elobixibat治療30例慢性便秘患者的安全性和耐受性，以及結腸運輸時間和代謝參數，治療劑量從0.1 mg/d逐漸升至0.3 mg/d、1.0 mg/d、3.0 mg/d、10.0 mg/d，服用周期均為14 d，結果顯示，在1.0 mg/d至10.0 mg/d各劑量組中，Elobixibat最大血藥濃度為0.76 nmol/L，其中10.0 mg/d組的便秘患者結腸轉運時間加速最為明顯[11]。一項Ⅱb 期臨床試驗結果顯示[12]，采用5 mg、10 mg和15 mg Elobixibat治療便秘患者，其便秘癥狀均得到明顯改善，各劑量對患者自主排便次數的影響無差異，且均能降低便秘患者的血漿低密度脂蛋白膽固醇水平，研究過程中未出現嚴重不良反應。除此之外，Ⅲ期臨床研究(NCT01833065[13]和 NCT01827592[14])觀察Elobixibat短期治療慢性便秘患者的有效性、安全性和患者的滿意度，結果顯示，基于同樣的評判標準，Elobixibat與利那洛肽和普卡那肽的臨床效果相似(腸自主運動的頻率高于安慰劑組)，且便秘患者的耐受性均良好。一項開放標簽、單臂、Ⅲ期臨床試驗觀察Elobixibat短期治療慢性便秘患者的有效性及長期治療的安全性，結果顯示，僅有不到一半的慢性便秘患者出現了藥物不良反應，且大多數患者的嚴重程度較輕[15]。Nakajima等[16]研究發現，Elobixibat短期內可顯著改善便秘患者自發性排便和完全自發性排便頻率、大便穩定性和生活質量評分，且長期治療的安全性較高。今后亟須完成Ⅲ期臨床試驗研究，以詳細評估5 mg/d和10 mg/d的Elobixibat給藥方案在緩解患者便秘癥狀、減少治療期間不良事件中的作用[17]。

1.2 鵝脫氧膽酸 鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)多用于溶解膽結石，分子式為C24H40O4。CDCA的主要作用是通過激活環磷酸腺苷通路促進5-羥色胺分泌，從而增加腸蠕動和腸分泌。一項臨床隨機對照研究發現，60名健康志愿者連續4 d口服CDCA 500 mg/d或1 000 mg/d，能夠顯著提高全結腸的轉運率，縮短排便間隔時間，軟化糞便使其更易排出，其療效與劑量呈正比[18]。梅奧醫學中心的一項雙盲對照研究觀察CDCA治療36 例女性便秘型腸易激綜合征(constipation-irritable bowel syndrome，IBS-C)患者的療效，結果顯示，CDCA可通過加速全結腸和升結腸排空，改善排便情況，但CDCA最常見的不良事件為劑量相關性腹痛[19]。

1.3 NGM282 NGM282是成纖維細胞生長因子19的類似物，成纖維細胞生長因子19是動物和人類膽汁酸合成的有效抑制劑。有研究發現，在2型糖尿病和原發性膽管炎的2期臨床試驗中，NGM282劑量的變化會引發患者腹部絞痛和腹瀉[20-21]。在一項為期2周的安慰劑對照臨床試驗中[22]，研究者評估皮下注射NGM282(1 mg 和 6 mg)對FC患者胃和結腸轉運、糞便頻率和濃度、肝臟膽汁酸合成(空腹血清C4)、糞便脂肪、膽汁酸和臨床癥狀的影響，結果顯示NGM282可加快FC患者胃和結腸的傳輸速度，增加排便次數，使大便變得松散，排便更加順暢；與安慰劑組相比，皮下注射NGM282的FC患者的膽汁酸排泄減少，初級膽汁酸的比例增加；6 mg劑量組糞便膽汁酸排泄明顯減少。其最常見的不良事件是食欲增加(安慰劑組0例，1 mg組2例，6 mg組9例)、注射部位反應(安慰劑2例，1 mg組4例，6 mg組8例)和腹瀉(1 mg組1例，6 mg組4例)，且大多數不良反應事件程度輕微，在停藥后可自行恢復正常。雖然上述研究結果顯示，與Elobixibat相比，NGM282能減少糞便中的膽汁酸排泄，但因膽汁酸缺乏繼發的脂溢癥可能不是腸功能增加和結腸運輸或胃排空加速的原因，今后需進一步研究其作用機制。此外，由于該研究的樣本量(僅包括女性)較小，在評估NGM282治療FC的臨床療效時的治療持續時間較短，缺少對患者生活質量影響的分析，因此研究結果可能側重于患者的反應結果而不是藥效學終點。在今后藥物研究中，需要重視尋找最優劑量的膽汁酸抑制劑；此外，其他膽汁酸抑制劑如SC-435、S-8921和S-09605治療FC的療效也值得進一步研究探討。

2 NHE3抑制劑

NHE3抑制劑的作用位點位于腸黏膜上皮細胞頂膜的離子通道蛋白，主動內向轉運Na+、Cl-等電解質產生的跨上皮電解質濃度差是驅動結腸液體重吸收的源動力。NHE3是一種已知的介導結腸Na+內向轉運的主要轉運蛋白[23]，具有促進細胞內外離子的跨膜轉運、調節細胞內pH值和維持細胞體積的功能[24]。NHE3的組織特異性較強，在小腸和近端結腸中呈高表達[25]，Na+/H+交換是結腸吸收Na+的主要模式之一[26]。動物實驗發現，NHE3基因敲除小鼠小腸和結腸對Na+的吸收減少，表現為嚴重腹瀉[27]。

Tenapanor(AZD1722)是一種腸道NHE3的抑制劑，由Ardelyx公司研發，屬于特異性的、幾乎不吸收Na+的一類口服藥物，分子式為C50H66Cl4N8O10S2，具有獨特的作用機制，可通過抑制或阻斷胃腸道NHE3轉運而減少飲食中鈉的吸收，導致腸道內Na+增加，進而增加腸道的液體，減輕便秘癥狀[28]，且這種作用在餐前服用Tenapanor時更為明顯[29]。一項雙盲Ⅱ期臨床研究結果顯示，Tenapanor可以顯著增加IBS-C患者的大便頻次并減少腹部癥狀，與安慰劑組相比，治療12周時Tenapanor 50 mg組完全自發性腸運動有效率、臨床總有效率和腹部癥狀(疼痛、不適、腹脹、痙攣和飽脹)緩解率均較高[30]。一項Ⅲ期臨床試驗表明，口服Tenapanor 12周和26周均可顯著改善IBS-C患者的腹痛癥狀和完全自發性腸運動，但仍有少部分患者出現不同程度的腹瀉[28]。

3 SGLT1抑制劑

葡萄糖在小腸中的吸收主要依賴小腸上皮細胞刷狀緣膜上鈉依賴性SGLT1，SGLT1和SGLT2是SGLT表達最強的亞型，從食物中攝取的葡萄糖可通過SGLT1被小腸吸收，抑制小腸SGLT1可使胃腸道殘余葡萄糖水平升高，可能引起跨細胞滲透梯度，從而促進滲透水的保留[31]。

Mizagliflozin是一種SGLT1選擇性抑制劑，能抑制葡萄糖和水在腸道中的吸收，其作為一種抗糖尿病藥物應用于臨床，可改善患者餐后血糖水平[32]。最新的研究表明，SGLT1選擇性抑制劑Mizagliflozin或可用于治療慢性便秘[33]。有研究顯示，腸道菌群可將降結腸中的葡萄糖發酵為短鏈脂肪酸，從而刺激結腸運動和液體分泌[34]。而利用SGLT1/2雙重抑制劑治療FC大鼠可產生短鏈脂肪酸，因此，其抑制劑Mizagliflozin在通便中起重要作用[35]。在對健康男性志愿者進行的Ⅰ期臨床研究中發現，Mizagliflozin可增加志愿者的大便頻次并可軟化大便，且其作用效果呈劑量依賴性[36]。一項多中心、雙盲、隨機對照的Ⅱ期臨床研究觀察不同劑量Mizagliflozin(10 mg/d、5 mg/d)和安慰劑用于治療日本FC患者(包括符合羅馬Ⅲ標準的IBS-C患者)的療效，結果顯示，與安慰劑組相比，不同劑量Mizagliflozin治療1周后的自發排便次數顯著增加，且Mizagliflozin 10 mg/d組患者在治療后4周出現完全自發性腸運動的比例高于安慰劑組，但Mizagliflozin不同劑量組患者也出現了一定比例的腹瀉[37]。

4 小 結

目前研究顯示，膽汁酸調節劑Elobixibat、NHE3抑制劑Tenapanor和SGLT1抑制劑Mizagliflozin在治療FC的臨床研究中具有較好的療效。Mizagliflozin可改善腸動力，提高小腸或結腸的分泌功能，且引起非胃腸道不良反應的風險很低，在美國食品和藥物管理局推薦的終點指標下，今后該藥在臨床上應用的可能性較大；而Elobixibat和Tenapanor等雖能顯著改善患者的便秘癥狀，但仍有一定的不良反應，還需進一步驗證其安全性，如進行活性結構優化等，以期為臨床治療FC患者提供更多科學合理的治療方案。