雙膦酸鹽抗骨質(zhì)疏松癥研究進展*

謝青青 綜述 李夢蘭 周菊 帥世全 審校

(南充市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科·川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院,四川 南充 637000))

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)是多種原因引起的一種全身性骨骼疾病，以骨強度下降和骨折風(fēng)險增加為特征，其病理生理主要表現(xiàn)為骨吸收增加和(或)骨形成減少，發(fā)病以中老年為主，且近年來有年輕化的趨勢[1-2]，因此OP的防治非常重要。OP的治療方案是綜合性的，包括藥物及營養(yǎng)治療等，而有效的藥物治療必不可少。雙膦酸鹽(Bisphosphonate，BPS)是國內(nèi)外多個指南推薦的首選抗OP藥物，為焦磷酸鹽的類似物，含P-C-P基本結(jié)構(gòu)，是其產(chǎn)生抑制骨吸收活性的必要條件，具有 R1 和R2 兩個側(cè)鏈,R1中的羥基對羥基磷灰石晶體具有高親和力，R2是生物活性組成部分,當(dāng)其烷基鏈上存在氮分子或環(huán)狀結(jié)構(gòu)時,能使BPS抑制骨吸收的能力顯著增加[3]。根據(jù)側(cè)鏈含氮量分為不含氮雙膦酸鹽(非N-BPS)和含氮雙膦酸鹽(N-BPS)，本文選取了4種代表性的BPS，對比了它們在抗OP機制、療效等方面的不同，現(xiàn)就近年來的一些研究做一綜述。

1 依替膦酸鹽

依替膦酸鹽(Etidronate)是以羥基和甲基作為側(cè)鏈的第一代BPS，為非N-BPS，在高劑量時，依替膦酸鹽既能抑制骨吸收，又能抑制骨形成，當(dāng)?shù)蛣┝拷o藥治療OP時，只抑制骨吸收，而不影響骨形成[4]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式，見圖1。

圖1 依替膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式

研究表明，骨保護素(Osteoprotegrin，OPG)/核因子κB受體激活劑(Receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK)/RANK配體(RANKL)系統(tǒng)參與了破骨細胞與成骨細胞平衡的調(diào)劑，OPG與RANKL競爭性與RANK結(jié)合，且OPG與RANK的結(jié)合能力比RANKL更強，從而抑制破骨細胞分化、成熟，影響骨重建，起到抗OP的作用，國外文獻報道OPG基因可能是眾多藥物修復(fù)OP相關(guān)骨折的關(guān)鍵因子[5]。徐曉峰等[6]在OP大鼠骨缺損模型中的研究表明，依替膦酸鹽可能通過上調(diào)骨組織中OPG的含量，阻止破骨細胞異常分化，增加骨礦物質(zhì)密度(Bone mineral density，BMD)，促進大鼠骨缺損的修復(fù)，發(fā)揮抗OP效應(yīng)。另外，在一些動物試驗中發(fā)現(xiàn)，依替膦酸鹽在抑制骨吸收的同時可能通過與神經(jīng)元相互作用而發(fā)揮有效的、不依賴于抗骨吸收的獨特鎮(zhèn)痛作用，且依替膦酸鹽的鎮(zhèn)痛效果似乎優(yōu)于N-BPS[7]。

既往的研究表明，在絕經(jīng)后OP、男性O(shè)P以及糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的OP(Glucocorticoid-induced osteoporosis，GIO)患者中，間歇性使用依替膦酸鹽可以提高BMD，降低椎體骨折的發(fā)生率，但是依替膦酸鹽減少骨吸收的劑量與導(dǎo)致骨礦化的劑量接近，長時間高劑量使用可能導(dǎo)致骨軟化和骨折，加之其抗骨吸收作用明顯劣于含氮的第二代或第三代BPS[8]，因此在治療OP方面已逐漸被其他N-BPS所取代[9]。而近年來研究發(fā)現(xiàn)，以依替膦酸鹽為代表的非N-BPS沒有N-BPS的炎癥壞死作用，在過去幾年中，由于N-BPS的炎癥壞死作用，約有上千例頜骨骨壞死(Osteonecrosis of jaw bone，ONJ)懷疑與N-BPS的使用有關(guān)[10]。而有學(xué)者報道，依替膦酸鹽似乎可以減輕N-BPS的炎癥作用，因此他們提出，對于接受過N-BPS治療的ONJ風(fēng)險患者，依替膦酸鹽可能是一種有用的替代藥物[11]。另外，F(xiàn)ujita等[12]在臨床研究中，比較了依替膦酸鹽、阿侖膦酸鹽(Alendronate)及利塞膦酸鹽(Risedronate)三種BPS對OP患者的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果顯示依替膦酸鹽的鎮(zhèn)痛效果最好。因此，基于依替膦酸鹽可能在降低ONJ風(fēng)險方面具有價值以及抗OP的獨特鎮(zhèn)痛作用，所以值得我們重新評價它們治療OP的安全性與有效性。

2 阿侖膦酸鹽

阿侖膦酸鹽(Alendronate)是活性最強的第二代BPS，以側(cè)鏈含氨基為主要特點，即N-BPS，不僅可抑制破骨細胞活性，減少骨吸收，阿侖膦酸鹽還可刺激成骨細胞分化，防止或減輕骨細胞和成骨細胞凋亡[13]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式,見圖2。

圖2 阿侖膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式

有研究顯示，干擾素-β(IFN-β)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1(Signal transducer and activator of transcription 1，STAT1)信號通路的激活與OP的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，用IFN-β刺激該通路可顯著抑制破骨細胞，而OP的進展受STAT1的表達和磷酸化水平的調(diào)節(jié)[14]。Ma等[15]在OP大鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鹽通過刺激IFN-β的表達顯著抑制了破骨細胞的活性，而且還提高了破骨細胞中STAT1的表達和磷酸化水平，增強了成骨細胞的活性與分化，研究證實了阿侖膦酸鹽可以通過上調(diào)IFN-β/STAT1信號通路來調(diào)節(jié)破骨細胞與成骨細胞的功能，影響大鼠OP進展。

阿侖膦酸鹽已廣泛用于OP的治療。在一項薈萃分析中，Xu[16]評估了阿侖膦酸鹽治療男性O(shè)P的療效，結(jié)果顯示阿侖膦酸鈉可以有效提高腰椎、股骨頸和全髖部BMD，以及降低新椎體骨折的發(fā)生率。在另一項薈萃分析中，Wang等[17]評價了阿侖膦酸鹽治療GIO的有效性與安全性，分析得出阿侖膦酸鹽能顯著增加GIO患者腰椎和股骨頸的BMD，但似乎不能降低骨折的風(fēng)險，而在Kan等[18]的系統(tǒng)分析中也有類似的結(jié)果。但由于關(guān)于GIO骨折發(fā)生率的報道相對不足，統(tǒng)計存在缺陷，因此需要進行更多的試驗來確定阿侖膦酸鹽預(yù)防GIO骨折的療效。研究顯示，長時間使用BPS可能會增加非典型性股骨骨折(Atypical femoral fractures，AFF)的風(fēng)險[19]，在丹麥的一項全國性研究中，Bo等[20]探討了OP患者長期(≥為10年)使用阿侖膦酸鹽的骨骼安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)即使假設(shè)100%的轉(zhuǎn)子下骨折和股骨干骨折是由于使用阿侖膦酸鹽導(dǎo)致的AFF，但AFF的數(shù)量仍然太少，不足以抵消長期使用阿侖膦酸鹽對預(yù)防髖部骨折的好處，當(dāng)然，我們?nèi)匀恍杈鐰FF的發(fā)生。雖然阿侖膦酸鹽作為一種有效的抗骨吸收劑，在國際治療中被強烈推薦用于治療OP，但其口服生物利用度非常差，伴隨的副作用也不能忽略，例如最常見的胃腸道反應(yīng)，以及坐骨神經(jīng)痛，皮疹和哮喘等[21]。因此，基于口服阿侖膦酸鹽的不良反應(yīng)及對患者依從性的影響，不少學(xué)者研究并提出了一些新型給藥制劑，包括阿侖膦酸鹽泡騰片、溶液制劑[22]以及近些年研究的口服凝膠[23]，臨床研究發(fā)現(xiàn)這些新型制劑具有同傳統(tǒng)片劑一樣的抗OP效應(yīng)，而其不良反應(yīng)比片劑組少，且患者依從性更高，相信隨著越來越多新型制劑的研究，阿侖膦酸鹽還能發(fā)揮更好的治療效果。

3 利塞膦酸鹽

利塞膦酸鹽(Risedronate)是一種用途廣泛的強效第三代含吡啶基N-BPS，在吸收后的第一小時內(nèi)，利塞膦酸鹽可以選擇性地結(jié)合并被骨礦表面攝取，并在給藥后長時間在骨表面保持活性，有效抑制骨吸收，同時也會影響成骨細胞系的活性，促進骨形成[24]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式,見圖3。

圖3 利塞膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式

近年的研究顯示，骨髓脂肪細胞參與和調(diào)節(jié)了骨代謝[25]。如前所述，RANKL/RANK系統(tǒng)是近年來發(fā)現(xiàn)的在破骨細胞分化過程中一個重要的經(jīng)典信號通路。而有研究發(fā)現(xiàn)脂肪細胞同樣可以表達RANKL，并可通過表達RANKL促進破骨細胞分化[26]，從而影響骨重建。有學(xué)者在動物研究中發(fā)現(xiàn)利塞膦酸鹽可顯著抑制OP大鼠骨髓內(nèi)脂肪堆積，同時抑制脂肪細胞RANKL蛋白的表達，通過 RANKL/RANK系統(tǒng)，抑制破骨細胞的分化及功能，最終達到抗OP功效[27]。而且更多的研究還發(fā)現(xiàn)利塞膦酸鹽在骨形成中也有積極的作用，Valenti等[28]發(fā)現(xiàn)利塞膦酸鹽可能通過上調(diào)環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase 2，COX-2)，從而影響骨代謝，而有研究表明，COX的抑制與體內(nèi)骨形成減少和延遲骨折愈合相關(guān)。

許多OP患者患有糖尿病(Diabetes mellitus，DM)、高血壓(Hypertension，HT)和血脂異常(Dyslipidemia，DL)，在日本一項三期試驗的數(shù)據(jù)分析中顯示利塞膦酸鹽對伴有DM、HT和/或DL的骨質(zhì)疏松癥患者具有一致的安全性和有效性，可抑制骨轉(zhuǎn)換和增加骨密度[29]，然而，這些合并癥是否會影響OP治療效果還需要更多的臨床數(shù)據(jù)予以支持。雖然有研究顯示，每月口服一次利塞膦酸鹽75mg在抑制原發(fā)性O(shè)P伴輕中度慢性腎功能不全(Chronic kidney disease，CKD)患者的骨轉(zhuǎn)換和增加骨密度方面顯示出一致的安全性和有效性[30]。但是，學(xué)者也提及輕中度CKD患者報道數(shù)量少，因此結(jié)論尚需謹慎。雖然BPS總體安全性較好，但BPS約60%以原形從腎臟排泄，對于腎功能異常的患者，應(yīng)慎用此類藥物或酌情減少藥物劑量，而對伴有慢性腎功能不全[(CKD)4 期(肌酐清除率<35 mL/min)以上]的老年OP患者，應(yīng)禁用BPS[31]。在肝硬化患者中，OP的發(fā)病率也較高，盡管BPS由于其潛在的消化道黏膜損傷風(fēng)險一直被避免用于食管靜脈曲張患者中，而一項研究顯示，在內(nèi)鏡監(jiān)測下，利塞膦酸鹽可以安全地用于出血風(fēng)險較低的伴有食管靜脈曲張的肝硬化，以恢復(fù)OP患者的骨量[32]。

研究表明，在中國絕經(jīng)后OP或骨量減少的絕經(jīng)后婦女中，口服利塞膦酸鹽每周35 mg和每日5 mg給藥方案在改善BMD和骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)方面具有相似的療效[33]，國外有學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)每月一次利塞膦酸鹽的給藥方案也具有與每日一次相似的療效與耐受性[34]，這也許提示我們可制定對患者來說更方便的用藥方案，但仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)證實方案的可行性。在男性O(shè)P患者中，每周口服利塞膦酸鹽或阿侖膦酸鹽都是有效和安全的治療方案，但一項研究中，利塞膦酸鹽在男性患者似乎比阿倫膦酸鹽更受歡迎[35]。Yano等[36]在臨床研究中比較了二者的抗OP差異，發(fā)現(xiàn)利塞膦酸鹽在提升BMD上雖不如阿侖膦酸鹽，但對骨質(zhì)量和骨硬度的改善比阿倫膦酸鹽更有效。盡管利塞膦酸鹽抗OP的功效眾所周知，但和阿侖膦酸鹽類似，其口服生物利用度也較差[37]，口服毒性大，近年來，學(xué)者也研究了一些新型給藥制劑，包括口服的納米制劑[38]，以及避開口服而通過皮膚[39]、鼻腔和肺部等途徑局部傳遞利塞膦酸鹽的給藥制劑[40]，這些新型制劑均在動物試驗中被證實具有良好的抗OP效應(yīng)，相信在未來的臨床治療上一定會具有廣闊的前景。

4 唑來膦酸鹽

唑來膦酸鹽(Zoledronate)在側(cè)鏈上含有一個咪唑環(huán)，對骨礦物質(zhì)具有高親和力，是迄今為止確定的最有效的第三代N-BPS，同阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽一樣，不僅對破骨細胞具有抑制活性，對成骨細胞系也有積極影響，與上述幾種BPS不同的是，唑來膦酸鹽是通過靜脈給藥的抗OP藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式，見圖4。

圖4 唑來膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式

研究發(fā)現(xiàn)，腺苷活化蛋白激酶(Activated protein kinase，AMPK)、活化T細胞核因子C1(Nuclear factor of activated T-cells cytoplasmic 1，NFATc1)、碳酸酐酶Ⅱ(Carbonic anhydrase Ⅱ，CAⅡ)等物質(zhì)在破骨細胞形成過程中都存在一定影響，且上述物質(zhì)也都涉及于RANKL/RANK系統(tǒng)之中[41]。Wei等[42]的研究表明唑來膦酸鹽可能通過AMPK途徑影響骨重建；Nakagawa等[43]發(fā)現(xiàn)唑來膦酸鹽可能通過對CAII和NFATc1的抑制作用阻止破骨細胞分化發(fā)揮抗OP作用，上述的研究均提示唑來膦酸鹽可能也通過調(diào)節(jié)RANKL/RANK通路中相關(guān)的物質(zhì)活性來發(fā)揮其抗骨吸收作用。同樣，也有研究證實了唑來膦酸對成骨細胞系活性的積極影響，其可能通過增強骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨分化[44]，從而發(fā)揮抗OP效應(yīng)。

臨床試驗顯示，每年接受一次5mg唑來膦酸鹽靜脈注射治療可以有效地防止OP患者過度的骨丟失，并增加BMD，降低骨折風(fēng)險[45]。最新一項研究還首次證實了唑來膦酸鹽對體重也有顯著影響，結(jié)果表明唑來膦酸鹽可以預(yù)防與年齡相關(guān)的絕經(jīng)后OP患者脂肪減少[46]。雖然唑來膦酸鹽抗OP療效顯著，沒有嚴重的胃腸道副作用，具有良好的安全性，但有時仍有不良反應(yīng)發(fā)生，最常見的是流感樣癥狀，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、骨痛和肌痛等[47]，而且需警惕N-BPS嚴重的ONJ副作用。既往有研究顯示，ONJ的發(fā)生率隨著BP治療時間的延長而增加，OP患者口服BPS治療的前4年ONJ患病率為0.04%，繼續(xù)治療后ONJ患病率上升至0.21%，在藥物引起的OP患者中，每年接受2-4次靜脈BPS，患病率上升到1%[48]。因此，唑來膦酸鹽作為靜脈給藥的BPS，合理制定用藥方案對于預(yù)防ONJ并且達到良好的抗OP效果具有重要意義。盡管唑來膦酸鹽已被批準(zhǔn)用于臨床治療OP多年，但它的最佳給藥方案尚不確定，Grey等[49]在早期的臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)靜脈注射唑來膦酸鹽1mg和2.5mg劑量可產(chǎn)生至少兩年的抗吸收作用。給藥兩年后，2.5mg唑來膦酸鹽誘導(dǎo)的骨骼效果類似于5mg劑量誘導(dǎo)的。在進一步研究中，他們發(fā)現(xiàn)1 mg、2.5 mg或5 mg唑來膦酸鹽分別持續(xù)抑制骨吸收約2年、4年和5年[50]。另一項唑來膦酸鹽的III期試驗分析報告說，在3年內(nèi)，每年接受3次5mg劑量的參與者和只接受一次5mg劑量的參與者，他們的骨折風(fēng)險降低程度是一致的[51]。相信隨著越來越多臨床試驗證據(jù)的提出，可以指導(dǎo)醫(yī)生為OP患者制定最佳治療劑量與頻率，提高患者接受度并降低每位患者的治療成本，同時不影響甚至增強治療效果。

5 小結(jié)與展望

OP作為一種全球性健康問題，其藥物治療十分重要，而BPS在治療OP上具有顯著的臨床意義。雖然BPS的抗OP機制十分復(fù)雜，而且每種BPS在抗OP的機制和療效上也存在差異，各有其優(yōu)缺點，但相信隨著越來越多的藥物基礎(chǔ)試驗與臨床研究，可以讓我們更加深入地了解每種BPS的抗OP作用位點及機制，給臨床醫(yī)生提供更多更有效的藥物劑型選擇，指導(dǎo)醫(yī)生為OP患者制定最有利的用藥方案。