新型降糖藥在2型糖尿病合并慢性腎臟病患者中的臨床應用及衛生經濟學評價*

付平 湯蕾

(四川大學華西醫院腎臟內科/腎臟病研究所，四川 成都 610041)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是糖尿病患者的重要合并癥[1]。從2011年以來，糖尿病開始超越慢性腎小球腎炎成為我國CKD住院患者的首要病因，約有21.3%的我國糖尿病患者被發現合并CKD(在城鎮人口中高達32.7%[2])，其中約60.5%以微量白蛋白尿為表現[3]。2017年全球疾病負擔研究結果顯示，因1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)合并CKD導致的傷殘調整壽命年(disabled adjusted life years，DALYs)分別為290萬和810萬[4]。對于糖尿病患者，合并CKD使其心血管疾病發病風險顯著提高[5]。同時，糖尿病腎病也是終末期腎臟病(end-stage kidney disease，ESKD)的主要原因[6]。由于上述嚴重并發癥發生概率的增加，該患者群體的死亡風險也相應攀升。據報道，糖尿病合并早期腎功能損害預計會縮短患者約16年的壽命[7]。此外，美國糖尿病學會(American Diabetes Association，ADA)關于糖尿病醫療成本的分析結果表明，腎臟合并癥是糖尿病患者占用公共醫療衛生資源增加的重要因素[8]。因此，早期干預以延緩CKD進展、減少心血管疾病發生風險是對此類患者進行臨床診治的首要目標。

近5～10年，新型藥物的研究進展為提升糖尿病合并CKD患者的生活質量、減輕其疾病負擔帶來了曙光。在此背景下，改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)于2020年發布了《慢性腎臟病患者的糖尿病臨床管理實踐指南》[9]，為糖尿病、尤其是T2DM合并CKD患者的綜合管理提供了以循證為基礎的臨床實踐推薦。我們結合該指南推薦對新型降糖藥鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2抑制劑(sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2i)和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1 RA)在T2DM合并CKD患者中的臨床應用和衛生經濟學價值做一述評，以期為臨床個體化用藥提供科學依據。

1 新型降糖藥的臨床應用價值

1.1 SGLT2i的指南推薦 SGLT2i通過抑制腎小管重吸收葡萄糖以發揮降糖的作用，研究顯示，使用SGLT2i可以達到降低糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)、降低血壓和減輕體重的效果[10]。近年來，已有多項隨機對照臨床試驗(rando-mized controlled trial，RCT)針對其潛在的改善T2DM患者心血管和腎臟結局的作用進行了評估[11-14]。

恩格列凈心血管結局(EMPA-REG OUTCOME)研究將7000多名T2DM患者隨機分入不同劑量恩格列凈組及安慰劑組，并進行了中位時間為3.1年的隨訪[11]，結果表明，恩格列凈組較安慰劑組主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發生率降低了14%。在預先設定的對合并CKD患者的分析中，與安慰劑組相比，恩格列凈組全因死亡率、心血管死亡率和心力衰竭住院率均降低。

卡格列凈心血管作用評估(CANVAS)研究納入了10000多名T2DM患者，將其隨機分配到卡格列凈組和安慰劑組，并進行了中位時間為2.4年的隨訪[12]。卡格列凈組MACE的發生同樣較安慰劑組降低了14%，且沒有證據表明不同水平eGFR的患者之間存在亞組異質性。

卡格列凈與糖尿病合并腎病患者腎臟終點的臨床評價(CREDENCE)研究作為第一個針對合并了CKD的T2DM患者，以腎臟獲益作為主要結局指標的研究[13]，證實了使用卡格列凈能降低30%復合終點事件風險(ESKD，肌酐加倍或因腎臟/心血管死亡)。亞組分析顯示，無論eGFR和尿白蛋白肌酐比(urinary albumin-creatinine ratio，UACR)水平，卡格列凈對腎臟均有保護作用，且eGFR較低的亞組腎臟絕對獲益更大。最新的CREDENCE事后分析結果顯示，卡格列凈較安慰劑可以在早期降低UACR水平達31%，且伴隨著UACR的下降，發生ESKD、肌酐加倍或因腎臟原因死亡的風險降下降29%，同時，MACE發生率也將降低8%[15]。

上述高質量RCTs均提示SGLT2i可以有效降低心血管事件風險和保護腎功能的作用。因此，2020年KDIGO指南推薦二甲雙胍聯合一種SGLT2i作為估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥30mL/min/1.73m2)患者的一線治療方案[9]。但對于eGFR<30mL/min/1.73m2或透析患者，使用SGLT2i的有效性和安全性仍待進一步驗證。

1.2 GLP-1 RA的指南推薦 GLP-1是人體攝入食物后，胃腸道分泌的一種激素，可以增加胰島素的分泌。長效GLP-1 RA被證實有較好的控制血糖、降壓和減重的效果，除此之外，多項RCTs報道了GLP-1 RA的心腎保護作用[16-17]。

利拉魯肽心血管結局(LEADER)研究納入了9340名心血管事件發生風險較高(有心血管疾病史、伴CKD 3期及以上、年齡≥60歲或其他危險因素)的T2DM患者[16]，其中包括220名eGFR在15～30mL/min/1.73m2范圍內的個體。經過中位時間為3.8年的隨訪，與安慰劑相比，利拉魯肽減少了13%MACE的發生。這一保護作用在eGFR<60mL/min/1.73m2的患者中更為顯著。此外，在次要結局的分析中，利拉魯肽相較于安慰劑，將復合腎臟終點(新發大量蛋白尿、肌酐翻倍、ESKD和因腎臟原因死亡)發生風險降低了22%。

杜拉魯肽心血管事件(REWIND)研究同樣證實其可以降低MACE的發生風險，且該心血管獲益在不同eGFR水平的亞組間不存在異質性。同時，該研究也把復合腎臟終點(新發大量蛋白尿、eGFR較基線持續下降30%和開始RRT)作為次要結局以探究杜拉魯肽的腎臟保護作用[17]。結果表明，杜拉魯肽較安慰劑組減少了15%復合腎臟終點的發生。

雖然上述RCTs的結果均顯示，GLP-1 RA有顯著的心血管保護作用和一定的腎臟保護作用，然而不同于SGLT2i，腎臟結局均僅作為研究的次要結局，或在探索性分析中被關注，尚沒有RCT以復合腎臟硬終點作為主要結局，來探究GLP-1 RA所帶來的腎臟獲益。GLP-1 RA腎臟保護作用證據的不充分，決定了其不能和SGLT2i一樣，作為T2DM合并CKD患者的初始降糖方案的一線選擇。但鑒于GLP-1 RA改善這類患者心血管預后的效果優于其他傳統降糖藥，2020年KDIGO指南推薦若T2DM合并CKD患者使用二甲雙胍聯合SGLT2i的一線方案后，血糖仍未達標，或出于其他原因無法使用此方案，可以使用有心血管保護作用的長效GLP-1 RA[9]，這一推薦和2020年ADA指南[18]及2019年由歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)和歐洲糖尿病研究學會(European Association of the Study of Diabetes，EASD)[19]聯合發布的指南推薦一致。

2 新型降糖藥的衛生經濟學評價

2.1 新型降糖藥衛生經濟學評價的必要性 在為患者個體化制定降糖方案時，藥物治療的花費需要與患者的具體經濟條件及患者偏好等相結合進行綜合考量，相對于傳統降糖藥，較高的價格是新型降糖藥目前未能普遍應用的主要現實問題。然而，2017年ADA關于糖尿病經濟負擔的研究結果顯示，相比降糖藥本身，治療并發癥所需的藥物以及住院花費往往更高[8]。因此，有理由推測，雖然SGLT2i和GLP-1 RA本身藥物費用較高，但如果考慮到其明顯優于傳統降糖藥的心血管和腎臟保護作用，可以提升T2DM合并CKD患者的質量調整壽命年(quality-adjusted life years，QALYs)，降低后續的直接醫療花費，如因心血管事件或ESKD而產生的使用降糖藥之外的治療費用，以及間接醫療花費，如誤工費、往返于家與醫院之間的交通費等，那么SGLT2i和GLP-1 RA與傳統降糖藥物相比可能更加具有成本效果優勢。

2.2 SGLT2i的衛生經濟學評價

2.2.1 SGLT2i與傳統降糖藥的衛生經濟學指標比較 在衛生經濟學領域，研究者們利用現有的臨床研究數據，主要針對卡格列凈、達格列凈進行了成本-效用分析。在糖尿病患者，尤其是合并CKD等有發生心血管事件高危因素的人群里，比較了SGLT2i和傳統降糖藥所需花費的醫療成本以及反映患者長期生存質量的指標。

McEwan等運用卡迪夫糖尿病模型(Cardiff Diabetes Model，CDM)基于SGLT2i心血管結局真實世界研究(real world study，RWS)[20]，以及CANVAS[12]、EMPA-REG[11]、達格列凈心血管事件(DECLARE-TIMI)研究[14]三項RCTs的參數，對SGLT2i在中美英三國的使用進行了衛生經濟學評價[21]。CDM整合了RWS和RCTs數據中評估得到的生存曲線，并推斷全生命周期內糖尿病相關硬終點(全因死亡、心力衰竭住院、卒中、心肌梗死和ESKD)的發生情況，從而得到對醫療成本和效用的估計[22]。結果表明，雖然SGLT2i藥物本身的貼現成本較安慰劑或傳統降糖藥高，但是花費在治療CKD(包括進展為ESKD開始RRT)、心血管事件等并發癥上的貼現成本明顯降低。在英國，無論是RWS和RCTs的總人群，還是心血管事件發生風險處于不同水平的亞組，SGLT2i組的終身總貼現成本均減少3178～5276英鎊，同時，QALYs增加了0.24～0.64。由此，增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)，即兩種藥物的成本差值除以健康獲益的差值得到的比值，用以反映每單位健康獲益額外需要的成本，均為負值，凈貨幣效益(net monetary benefit，NMB)在28149～67178英鎊范圍內。這些指標反映出SGLT2i在英國絕對的成本效益優勢。在中國，雖然有個別亞組SGLT2i組的總貼現成本增加，但由于ICER未超越預先設定的3倍GDP/QALY的界值(179490人民幣，2017年)，即社會為多獲得一個健康生命年而愿意支付的成本，可以得出SGLT2i在中國同樣具有衛生經濟學價值的結論。在美國，除了多心血管危險因素組，其余亞組的ICER均在100000美元/QALY界值以內。這個結果可能是由于美國SGLT2i本身的價格較高所導致。

Gourzoulidis等在EMPA-REG研究[11]中心血管事件發生高風險患者群體里，利用衛生經濟學模型，對恩格列凈展開了成本-效用分析，這其中包括了53% eGFR在30～60mL/min/1.73m2范圍內和26% eGFR<60mL/min/1.73m2的患者[23]。結果表明，與標準療法相比，服用恩格列凈雖然需要額外花費4235歐元，但是遠期因發生心血管事件、腎功能衰竭等臨床結局所需治療費用減少914歐元，患者預后得到改善，生存質量提高，從而增加了0.91 QALYs，計算得到的ICER為4633歐元/QALY，尚在意愿支付的34000歐元界值以內。

Cai等同樣利用CDM和Meta分析基于71項臨床研究對達格列凈和二甲雙胍進行了衛生經濟學評價[24]。結果表明，無論是作為單藥或是與其他降糖藥聯合使用，達格列凈組終身貼現成本較二甲雙胍組增加8626元人民幣，QALYs增加0.8，由此，可計算出ICER為10729/QALY元人民幣。以我國人均GDP(50251人民幣，2015年)作為界值進行比較，得出了達格列凈衛生經濟學指標優于二甲雙胍的結論。

可見當將除藥物本身費用以外的發生心血管事件、CKD、失明、截肢等并發癥及發生低血糖等不良反應所需治療費用納入全局評估，SGLT2i較傳統藥物可能會具有更好的成本效果優勢。

2.2.2 SGLT2i與二甲雙胍聯合用藥方案的衛生經濟學評價 有一些學者針對SGLT2i相較于其他降糖藥，如磺脲類降糖藥(sulfonylureas，SU)和二肽基肽酶-4抑制劑(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DDP-4i)，與二甲雙胍聯用方案的衛生經濟學指標進行了評估。

Tzanetakos等的研究結果表明[25]，較SU和DDP-4i，達格列凈聯合二甲雙胍分別額外獲益0.48和0.04 QALYs，終身成本增加5142和752歐元，ICER為10623歐元/QALY和17695歐元/QALY，低于希臘意愿支付界值34000歐元。所以，相比之下，達格列凈聯合二甲雙胍是一種有成本效益的降糖方案。Charokopou等也比較了達格列凈以及SU與二甲雙胍聯用的成本-效果指標[26]，得到的ICER為2671英鎊/QALY，同樣低于英國意愿支付界值20000英鎊。由此可見，SGLT2i和二甲雙胍是一種具有較優衛生經濟學指標的聯合用藥方案。

對于尚未接受降糖藥治療的T2DM合并CKD患者，各指南關于其初始治療方案推薦尚不統一。2020年ADA指南推薦eGFR≥45mL/min/1.73m2的T2DM合并CKD患者起始單用二甲雙胍，當這些患者需要在二甲雙胍之外添加另一種藥物以達到HbA1c目標，或不能使用、耐受二甲雙胍時，可考慮加用SGLT2i[18]。但2020年KDIGO指南中則認為對于大多數eGFR≥30mL/min/1.73m2的T2DM合并CKD患者均可在初始治療時聯用二甲雙胍和SGLT2i[9]，相較于ADA，腎臟病領域的權威指南將SGLT2i的應用范圍明顯擴大、推薦力度也顯著增強。

針對二甲雙胍在何種時機聯合SGLT2i更優這個問題，Chin等利用馬爾科夫模型(Markov model)進行了衛生經濟學評價[27]。結果表明，較起始僅采用二甲雙胍單藥，待后期再聯合達格列凈治療，起始即聯合用藥的方案20年貼現成本雖增加了23367澳元，但額外得到1.9 QALYs，最終算得為了多獲得一個QALY需增加12477澳元的成本，未超越歐美發達國家通常采用的50000美元的界值。因此，從衛生經濟學角度，起始采用二甲雙胍聯合SGLT2i用藥的方案可能具有更優的成本效果指標。

2.3 GLP-1 RA的衛生經濟學評價 對利拉魯肽等GLP-1 RA進行的衛生經濟學評價證實了其無論是作為單藥與傳統降糖藥進行比較，還是與二甲雙胍進行聯合用藥，都具有較好的衛生經濟學價值。

Gao等利用英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)結局模型，基于在亞洲人群中進行的臨床研究來探究利拉魯肽的衛生經濟學價值[28]。在30年的病程中，利拉魯肽降低了心血管事件、腎功能衰竭、失明、截肢等嚴重影響患者生活質量、增加疾病負擔的臨床結局的累計發生率，盡管藥物本身花費高于SU，但是由于利拉魯肽可以在一定程度上增加QALYs，ICER尚在3倍GDP的界值以內。

Davies等利用CORE糖尿病模型比較了利拉魯肽、SU、DDP-4i與二甲雙胍聯用的衛生經濟學指標[29]。該模型由關注個體終身心血管疾病、CKD和低血糖等主要并發癥的子模型構成[30]。結果表明，兩種劑型(1.2mg和1.8mg)的利拉魯肽與二甲雙胍聯用方案較SU與二甲雙胍聯用方案分別增加0.32和0.28 QALYs，以及3003英鎊和4688英鎊貼現成本，增加一個 QALY 需花費9449英鎊和16501英鎊，在預設的界值以內，可見利拉魯肽較SU與二甲雙胍聯用，具有更優的成本效果指標。類似的結論在利拉魯肽與DDP-4i比較時也可得出。

2.4 GLP-1 RA與SGLT2i的衛生經濟學指標比較 除了分別與傳統降糖藥進行比較，從衛生經濟學角度，哪一種新型降糖藥更具有優勢這個問題也為研究者所關注。然而，現有的研究結論尚存爭議。

Ramos等基于PIONEER 2研究[31]比較了恩格列凈和索馬魯肽口服制劑聯合二甲雙胍作為降糖方案的衛生經濟學價值[32]。當計算包括了藥物本身費用和不良臨床結局治療花費的直接醫療成本，恩格列凈聯合二甲雙胍方案顯著低于后者，且帶來額外0.023 QALYs。

另外2項研究結果卻與前者不盡相同。Gorgojo-Martinez等發現0.5mg和1mg的索馬魯肽注射劑相比于恩格列凈在西班牙人群中均有的較優衛生經濟學指標[33]。Vega-Hernandez等在英國人群的研究結果顯示[34]，1.2mg劑型的利拉魯肽相比于達格列凈，與二甲雙胍聯用可以降低醫療成本，同時提升患者對于自身健康水平和生存質量的滿意度。1.8mg劑型的利拉魯肽雖然藥物本身花費增加，卻因并發癥的發生率降低，增加了QALYs。通過計算ICER并與預設界值比較，也被證實是一種更具有成本效益的降糖方案。

上述針對比較兩種新型降糖藥物衛生經濟學評價的研究結果存在明顯差異，這可能與新型藥物的劑型、種類、以及所關注人群的不同等諸多因素相關。

3 小結

目前研究證實，新型降糖藥SGLT2i和GLP-1 RA能夠減少糖尿病患者發生心血管事件和腎功能惡化的風險，其具有的心血管及腎臟保護作用可以使T2DM合并CKD患者顯著獲益。

雖然SGLT2i和GLP-1 RA藥品的本身價格較二甲雙胍和SU等傳統降糖藥昂貴，但若將遠期不良臨床結局納入考量，SGLT2i和GLP-1 RA由于治療并發癥費用的減少、直接和間接醫療成本的降低，使得患者終身的經濟負擔減輕，具有更優的衛生經濟學指標。鑒于藥物種類、劑型、地區間經濟和醫療水平的差異、納入患者的基線情況、經濟條件、偏好等因素的不同均會影響衛生經濟學評價的結果，我們仍需在我國T2DM合并CKD人群中開展這兩種新型降糖藥成本效益指標的衛生經濟學研究，以期更好地為臨床個體化用藥提供科學依據與借鑒。