補充膠原蛋白對緩解骨性關節炎癥狀有效性的Meta分析〔1〕

劉岳峰，胡建華，劉紅輝，廖國平，孫德貴

(常寧市中醫醫院，湖南 常寧 421500)

骨性關節炎(OA)是一種由多種原因所致的慢性退行性關節病變，以關節軟骨變性、破壞及骨質增生為主要特征。關節損傷初期，可能出現骨端應力干擾。關節軟骨的破壞通常位于兩個或多個關節，例如膝蓋、臀部、下背部、頸部或手指的小關節等[1]，而約83%的OA患者為膝關節關節炎(KOA)[2]。在美國，OA是最常見的關節炎類型，約有2 500 萬患者[3]，在65 歲及以上的老年人中發病率更高[4]。目前，KOA患者的非手術治療目的主要為緩解癥狀、最大限度地減少功能障礙、提高生活質量等，藥物治療主要為非甾體解熱鎮痛藥物(NSAIDs)[5]和關節內注射皮質類固醇[6]。近年來，一些臨床研究發現，不同的營養保健品和膳食補充劑，例如葡萄糖胺[7]、硫酸軟骨素[8]、透明質酸[9]、維生素D[10]和膠原蛋白[11-12]等可用于治療OA。膠原蛋白是一種來源于魚類和肉類等食物中的營養補充劑，但由于它未被水解，難以被人體吸收[13]。Adam[14]研究發現水解膠原蛋白可刺激軟骨細胞增加合成細胞外基質中的大分子，從而誘導軟骨再生；Castrogiovanni等[15]研究發現來自雞肉胸骨軟骨的未變性的Ⅱ型膠原蛋白可影響體液和細胞免疫反應，通過誘導T調節細胞(Tregs)遷移和產生抗炎性細胞因子來防止關節損傷。近年來，膠原蛋白用于治療OA的研究越來越多，但由于缺乏膠原蛋白治療OA的有效證據，部分學者仍質疑膠原蛋白治療OA的臨床療效。因此，本研究擬通過Meta分析研究補充膠原蛋白對緩解OA癥狀的有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

電子檢索以下電子數據庫：PubMed，EMBASE，Cochrane Central Register of Controlled Trials，MEDLINE，CBM，CNKI；檢索時間為1982年1月—2020年2月。以collagen，collagen supplementation，collagen supplement，osteoarthritis，knee osteoarthritis，knee pain及膠原蛋白、補充膠原蛋白、骨性關節炎、膝骨性關節炎和膝關節疼痛等為檢索詞。根據初稿和綜述的索引目錄檢索，檢索文獻不受語言限制，但不包括以下研究類型：信件、摘要、會議概要。

1.2 納入標準與剔除標準

納入標準：國內外于1982年1月—2020年2月發表的補充膠原蛋白對緩解OA癥狀有效性的所有隨機對照試驗；研究結局包括以下任一指標：西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎(WOMAC)指數評分、WOMAC分項評分和視覺模擬(VAS)評分等。所有研究的納入均由2 名研究者獨立進行，存在意見分歧時由3 名研究者討論決定納入。剔除標準：重復發表的研究或者不符合上述納入標準的研究。

1.3 評價方法

采用Cochrane偏倚風險評估工具[16]對納入的所有RCT進行評價，主要從隨機序列產生、隨機化隱藏、是否采用盲法、是否具有完整的隨訪、是否具有使用意向治療分析分配方案等幾個方面進行質量評價。

1.4 數據提取

從納入的研究中主要提取以下數據：第一作者，發表年份，發表類型，OA類型，兩組樣本量，膠原蛋白類型和劑量，療程，研究對象的年齡、性別和體質量指數等，研究對象基線和隨訪期的WOMAC指數評分和VAS評分等。主要結局指標為：WOMAC指數評分和VAS評分等。

1.5 統計學方法

利用Review Manager 5.0軟件進行分析。采用加權均數差(MD)及其95%CI為療效分析統計量，P≤0.05認為差異有統計學意義。對納入研究結果間的統計學異質性采用χ2檢驗，檢驗水平為α=0.10，同時采用I2對異質性進行定量分析，當P≥0.10和I2≤50%時，認為研究結果間統計學異質性較小，用固定效應模型進行Meta分析；當P<0.10和I2>50%時，認為研究結果間統計學異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結 果

2.1 納入文獻

共檢索到文獻114 篇，依據納入和排除標準，最終納入5 項隨機對照試驗[11-12，17-19]，共納入470 例患者。5 項隨機對照試驗[11-12，17-19]均報道了WOMAC指數評分等；3 項隨機對照試驗[11-12，17]均報道了VAS評分等(見表1)。5 項隨機對照試驗[11-12，17-19]經過Cochrane偏倚風險評估工具評估，均具有較低的偏倚，具體的質量評價指標見圖1。

表1 納入文獻基本特征

Adequate squenece Generation 為隨機序列的產生；Allocation concealment為分配方案隱藏；Bllinding為盲法；Incomplete outcome data addressed為結果數據發表不完整；Free of selective reporting為無選擇性報告；Free of other bias為無其他偏倚

2.2 Meta分析結果

2.2.1 對OA患者WOMAC指數評分的影響

5 項隨機對照試驗[11-12，17-19]均報道了補充膠原蛋白對OA患者WOMAC指數評分的影響，共470 例患者。補充膠原蛋白可有效降低OA患者WOMAC指數評分[MD=-8.00，95%CI(-13.04～-2.95)，P=0.002，I2=78%](見圖2)，各研究間進行異質性檢驗，結果顯示異質性較大(I2=78%)，采用隨機效應模型分析。

Study or Subgroup為研究組；Mean為均數；SD為標準誤；Total為總例數；Weight為權重；IV，Random，95%CI為IV法隨應效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

2.2.2 對OA患者WOMAC指數分項評分的影響

由于WOMAC指數評分表由不同分項組成，因此，我們還對補充膠原蛋白對OA患者不同WOMAC指數分項評分的影響進行Meta分析。4 項隨機對照試驗[11-12，18-19]均報道了補充膠原蛋白對OA患者WOMAC指數分項評分的影響，共計412 例。補充膠原蛋白可有效降低OA患者關節僵硬評分[MD=-0.41，95%CI(-0.74～-0.08)，P=0.01，I2=42%]，差異有統計學意義。而對疼痛和功能受限無顯著緩解作用[MD=-0.22，95%CI(-1.58～1.13)，P=0.75，I2=83%]，[MD=-0.62，95%CI(-5.77～4.52)，P=0.81，I2=86%](見圖3)。各研究之間進行異質性檢驗，結果顯示有實質異質性，采用隨機效應模型分析。

Study or Subgroup為研究組；Mean為均數；SD為標準誤；Total為總例數；Weight為權重；Ⅳ，Random，95%CI為Ⅳ法隨應效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Heterogeneity為異質性檢驗；Tes的影響的森林圖

2.2.3 對OA患者VAS評分的影響

3 項隨機對照試驗[11-12，17]均報道了補充膠原蛋白對OA患者VAS評分的影響，共計372 例。補充膠原蛋白可有效降低骨性關節炎患者VAS評分[MD=-16.57，95%CI(-26.24～-6.89)，P<0.001，I2=96%](見圖4)。各研究之間進行異質性檢驗，結果顯示存在異質性(I2=96%)，采用隨機效應模型分析。

Study or Subgroup為研究組；Mean為均數；SD為標準誤；Total為總例數；Weight為權重；IV，Random，95%CI為IV法隨應效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

3 討 論

Nagler-Anderson等[20]研究發現，補充膠原蛋白可抑制實驗性關節炎的關節損傷，但其對OA癥狀的影響及作用機制均不清楚；Di Cesare Mannelli等[21]研究發現：膠原蛋白能夠減少關節痛及血漿和尿液中軟骨降解的生物標志物CTX-Ⅱ(Ⅱ型膠原的交聯C-端肽)水平；Iwai等[22]研究發現，口服水解膠原蛋白顯著增加膠原蛋白衍生肽(例如Pro-Hyp)，而Pro-Hyp可促進滑膜細胞合成透明質酸[23]；Oesser和Seifert[24]研究發現，水解膠原蛋白刺激培養的軟骨細胞，促進軟骨細胞分泌產生Ⅱ型膠原蛋白和蛋白聚糖。由此可見，膠原蛋白對OA的療效具有較好的理論基礎，與我們的研究結果基本一致。膠原蛋白存在水解膠原蛋白和未變型Ⅱ型膠原蛋白等多種形式，其中，初步發現水解膠原蛋白對OA患者癥狀有較好改善作用。本研究則發現水解膠原蛋白和未變型Ⅱ型膠原蛋白均對OA患者有較好的療效。WOMAC指數評分由Bellamy等[25]提出，是根據OA患者的癥狀和體征來評價膝關節炎的嚴重程度和療效，還可用于評價OA患者健康狀況、癥狀和體征變化[26]；VAS評分是用于評價OA療效的主要方法之一[27]。臨床上常選擇WOMAC指數評分和VAS評分對OA患者的療效進行評價。因此，本研究選擇WOMAC分項評分、VAS評分以及WOMAC指數評分作為主要結局指標，補充膠原蛋白可有效降低骨性關節炎患者WOMAC指數評分。亞組分析發現：補充膠原蛋白可有效降低骨性關節炎患者關節僵硬評分，但對疼痛和功能受限無顯著緩解作用，差異無統計學意義；補充膠原蛋白還可有效降低骨性關節炎患者VAS評分。本研究對WOMAC指數評分和VAS評分的影響與所納入的臨床研究[11-12，17-19]結果一致。

本研究仍存在一定的局限性：共納入5項隨機對照試驗，總樣本量為470 例，均較小，易導致發表偏倚；所納入的臨床研究中采用了不同來源的膠原蛋白，也可能影響Meta分析結果；所納入的臨床研究中，有2 項RCT的療程短于13 周，可能導致膠原蛋白難以充分發揮其臨床療效，影響Meta分析結果。

綜上所述，補充膠原蛋白可有效緩解OA患者癥狀，降低其WOMAC指數評分和VAS評分。與此同時，我們需要更多高質量、全球性、多中心、大規模的RCT來進一步研究補充膠原蛋白對緩解OA癥狀的有效性。