中性粒細胞減少腫瘤患者抗菌藥物臨床用藥點評

趙敏

(江蘇省腫瘤醫院，江蘇省腫瘤防治研究所，南京醫科大學附屬腫瘤醫院，江蘇 南京 210009)

中性粒細胞減少是放、化療等腫瘤治療常見的不良反應，發熱可能是此類患者發生嚴重潛在感染存在的唯一征象[1]。資料顯示，10%～50%的實體腫瘤患者和>80%的造血系統惡性腫瘤患者在≥1個療程化療后會發生與中性粒細胞缺乏有關的發熱，造血系統惡性腫瘤患者中性粒細胞缺乏伴感染相關病死率高達11.0%[2]。本文針對中性粒細胞減少腫瘤患者用藥實施專項處方點評，評價臨床用藥合理性，以期為臨床合理用藥提供依據。

1 研究方法

隨機抽取2015年4月—2019年3月診斷含“惡性腫瘤”、在院治療期間出現Ⅳ度中性粒細胞減少并使用抗菌藥物的病例400 例，核查醫囑，進行處方合理性點評。點評內容包括預防性用藥(包括是否用藥、用藥種類及用法用量)、治療性用藥(包括是否用藥、用藥種類及用法用量、是否聯合用藥、聯合用藥種類)、是否送檢、調整用藥(包括是否調整用藥、調整是否合理)、停藥時機與治療療程及其他用藥不合理情況等。使用WPS(2016版)進行數據統計分析。參考依據包括：中國指南及專家共識、美國感染學會(IDSA)指南、美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南、美國臨床腫瘤學會(ASCO)指南[2-6]及相關抗菌藥物使用說明書。

2 研究結果

對400 例使用抗菌藥物的中性粒細胞減少患者進行專項處方點評與處方合理性分析。其中4 例因體質量信息缺失，影響危險分層評估，予以剔除，故統計總例數為396 例。

2.1 一般資料

396 例患者中，男189 例，女207 例；年齡(58±13.26)歲。原發腫瘤包括鼻咽惡性腫瘤、宮頸惡性腫瘤、肺惡性腫瘤等。中性粒細胞減少由化療引起172 例(43.43%)，由放化療同步治療引起145 例(36.62%)，由放療引起79 例(19.95%)，提示化療對中性粒細胞的影響較大。

2.2 抗菌藥物預防性用藥情況

根據指南，中性粒細胞缺乏患者如存在高危因素需預防感染，推薦選用氟喹諾酮類藥物。396 例患者中，272 例使用抗菌藥物進行預防性用藥，選用頭孢菌素類藥物248 例(91.18%)，與指南要求不符。另有8 例(2.94%)用藥間隔不合理。

2.3 抗菌藥物治療用藥情況

396 例中，226 例出現發熱，均使用抗菌藥物進行初始經驗治療?？傮w存在用藥品種不合理72 例(31.86%)，用法用量不合理28 例(12.39%)，用藥途徑不合理8 例(3.54%)。

2.3.1 單藥經驗治療

單藥經驗治療患者共141 例。根據指南推薦，高?；颊呤走x靜脈單用抗假單胞菌β內酰胺類藥物治療，可選品種包括頭孢吡肟、頭孢他定、哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦碳青霉烯類(美羅培南或亞胺培南-西司他汀)。點評中發現單藥治療的患者使用頭孢菌素類藥物居多，但少數患者選用了指南未推薦的喹諾酮類藥物或對假單胞菌屬致病菌效果不佳的β內酰胺類，包括使用加替沙星13 例(9.22%)，莫西沙星11 例(7.80%)，美洛西林舒巴坦7 例(4.96%)，頭孢唑啉1 例(0.71%)。

2.3.2 經驗聯合治療

根據指南推薦，經驗聯合治療可選方案包括：氨基糖苷類+抗銅綠青霉素類±β-內酰胺酶抑制劑；氨基糖苷類+廣譜頭孢菌素(頭孢吡肟、頭孢他啶)；環丙沙星+抗銅綠青霉素類。有并發癥(如低血壓)或疑有/確診為抗菌素耐藥時，可在初始方案基礎上聯合使用其他抗菌藥物(氨基糖苷類、氟喹諾酮類和/或萬古霉素)。在點評中，聯合用藥經驗治療患者共85 例，其中僅48 例(56.47%)患者存在并發癥且用藥符合指南推薦，其余37 例(43.53%)聯合用藥方案均不合理，其中1 例患者用藥中使用了頭孢地秦鈉、甲磺酸左氧氟沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉三藥聯合方案，三者均為廣譜抗生素，且頭孢地秦和頭孢哌酮均為第三代頭孢菌素類，存在重復用藥。

2.3.3 治療用藥調整情況

根據指南，在經驗性治療2～4 d后，應在病情變化或培養結果的指導下考慮是否進行治療藥物調整，對于確診感染者按照藥敏試驗結果選擇用藥，對于無法解釋的發熱應將其抗菌方案擴展至確保能足夠覆蓋耐藥性革蘭陰性和革蘭陽性微生物以及厭氧菌，其他情況下應繼續使用初始治療方案。226 例用藥患者中，僅72 例(31.86%)患者進行了病原學檢查，不利于盡早明確病原菌，173 例(76.55%)治療過程中調整了用藥。在進行病原學檢查的患者中，僅43 例根據病原學檢查結果進行用藥調整，在全部用藥患者中僅占19.03%。

2.3.4 停藥時機及療程情況

396 例患者中，393 例患者在中性粒細胞計數恢復正常、感染癥狀和體溫恢復正常時停藥，僅3 例患者在抗菌藥物治療開始后要求出院，體溫未恢復正常，中性粒細胞計數>0.5×109/L。

3 討 論

專項處方點評是一種合理有效的管理方法，其主旨是通過尋找臨床用藥不足的規律，制訂相應的改進對策，從而促進臨床合理用藥，保障藥物治療效果[7]。抗菌藥物是臨床感染性疾病的重要治療措施，鑒于該類藥物臨床不合理用藥問題較為普遍，細菌耐藥形勢嚴峻，原衛生部早在2011年就開始開展全國抗菌藥物專項整治活動[8]。但本文針對中性粒細胞減少伴發熱患者處方進行專項點評，仍然發現抗菌藥物臨床用藥中存在不同程度的用藥指證不合理、用藥品種選擇不合理、用法用量不合理等現象，例如有患者在開始經驗治療時就聯合使用了亞胺培南西司他汀和萬古霉素兩種特殊級使用抗菌藥物，而指南中明確指出萬古霉素不是發熱和中性粒細胞減少經驗性抗菌治療標準的一部分，并且其過度應用與腸球菌屬和金黃色葡萄球菌屬耐藥之間存在流行病學聯系[4]。僅在特定情形下，如存在血液動力學不穩定或有其他嚴重膿毒癥證據、臨床疑有嚴重導管相關感染、任一部位的皮膚或軟組織感染、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植、嚴重黏膜炎(已預防應用氟喹諾酮類且經驗性應用頭孢他啶治療)等情況下，方可在發熱和中性粒細胞減少的初始經驗性用藥中加用萬古霉素或另一種有較強革蘭陽性菌覆蓋的藥物。對于腫瘤患者，中性粒細胞減少一方面可能出現發熱甚至膿毒綜合征、感染性休克等嚴重并發癥，另一方面發熱、感染也常會導致化療藥物的減量或化療延遲，最終影響抗腫瘤療效[8]。臨床用藥時應注意參照相關指南，并結合地區流行病學特點等做到合理使用抗菌藥物。