194 例川崎病患兒臨床分析及診療進展

俞小霞，陳捷

(福建醫科大學省立教學院，福建省立金山醫院，福建 福州 350008)

川崎病(KD)又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，是一種主要累及全身中小動脈的血管炎，好發于5 歲以下兒童。自1957年川崎博士報道首例病例以來，盡管半個多世紀過去了，目前病因尚不清楚。在發達國家，它是兒童期獲得性心臟病發病的主要形式，如果不治療，約25%的病例會導致冠狀動脈瘤(CAA)[1]。早期診斷、盡快結束急性期炎癥及減少冠狀動脈病變的發生率是急性期川崎病的治療目標。本文回顧性分析了194 例川崎病患兒的資料，并搜索了國內外新的治療進展報道，旨在為之后的臨床診治提供參考依據。

1 資料與方法

通過查閱病歷，采用回顧性調查研究方法，獲取并分析了2016年6月—2019年10月福建省立金山醫院兒科川崎病住院患兒共194 例，資料包括患兒一般信息、臨床癥狀體征、實驗室檢查、治療方案及疾病轉歸等。采用Excel數據處理系統對結果進行統計分析。

2 結 果

2.1 患兒性別及就診年齡

194 例患兒中男122 例，占62.89%，女72 例，占37.11%。其中以1～<3 歲的嬰幼兒多見，共143 例(73.71%)，學齡前期(3～<6 歲)兒童33 例(17.01%)，學齡期(6～12 歲)兒童18 例(9.28%)。最小年齡為2個月零2天，最大為11 歲。

2.2 臨床表現

194 例KD患兒均有發熱，以高熱為主，眼結膜充血156 例(80.41%)，唇紅皸裂、楊梅舌149 例(76.80%)，皮疹108 例(55.67%)，頸部淋巴結腫大137 例(70.62%)，關節壓痛4 例(2.06%)。194 例中不完全川崎者42 例，占29.90%，其中第二次再發川崎者2 例。

2.3 實驗室及影像學檢查

194 例患兒均行血常規+C反應蛋白(CRP)檢查。白細胞(WBC)計數升高187 例(96.39%)，其中大于20×109/L者44 例(22.68%)。血小板(PLT)計數呈不同程度升高188 例(96.91%)，PLT計數下降2 例(1.03%)。CRP升高191 例(98.45%)。194 例患兒中192 例行B型腦鈉肽(BNP)檢查，其中BNP升高者142 例(73.96%)。所有患兒均行肝功能檢查，其中肝功能異常者93 例(47.94%)。194 例患兒中96 例(49.48%)有不同程度冠狀動脈擴張，其中2 例形成冠狀動脈瘤。

2.4 臨床治療

194 例患兒中有187 例于急性期使用丙種球蛋白2 g/kg沖擊治療，7 例未使用丙種球蛋白沖擊治療(1 例為不典型川崎病，早期未給予明確診斷，于第10天自行退熱；1 例為發熱第16天開始出現川崎病臨床表現，于第18天自行退熱；2 例于發熱第6天自行退熱；3 例分別于發熱第15，18，19天就診，并分別于第17，19，20天自行退熱)。187 例急性期使用丙種球蛋白沖擊治療的患兒中，有6 例呈現丙種球蛋白不敏感，其中4 例出現冠狀動脈擴張，1 例形成冠狀動脈瘤。6 例不敏感型治療情況如下：1 例為首次使用丙種球蛋白2 g/kg沖擊治療后熱退，4 d后再次發熱，第二次使用丙種球蛋白1 g/kg+地塞米松后熱退，2周內再次發熱，給予靜脈滴注甲強龍2 mg/kg后熱退；2 例為首次丙種球蛋白2 g/kg沖擊治療后仍發熱，給予靜脈滴注甲強龍2 mg/kg后熱退；1 例為丙種球蛋白2 g/kg沖擊治療后48 h仍反復發熱，再次給予丙種球蛋白2 g/kg沖擊治療后熱退；2 例為首次丙種球蛋白2 g/kg沖擊治療后仍發熱，再次給予丙種球蛋白1 g/kg后熱退。194 例患兒均使用阿司匹林抗炎、抗血小板聚集治療，其中有132 例聯合使用阿司匹林及雙嘧達莫(抗血小板聚集)。194 例患兒中有2 例急性期合并冠狀動脈瘤伴血栓形成，給予溶栓、抗凝治療后瘤樣病變均有縮小。

3 討 論

據推測，KD發生有遺傳易感性，其依據是：首先，一級親屬有KD病史的患者發生KD的風險增加；其次，KD在某些種族中發病率要高得多[2]。目前已發現多種導致KD易感性的遺傳多態性，主要與免疫系統調節有關。雖然研究了幾十年，但KD的免疫致病機制仍不完全清楚。遺傳易感個體在遇到誘發因子(可能是感染)后可導致促炎和抗炎途徑之間的不平衡。例如，白細胞介素1(IL-1)通路基因上調和IL-1濃度升高已在KD患者急性期外周血中得到證實[2]；與健康對照組相比，在KD患者外周血單核細胞中也發現了腫瘤壞死因子(TNF-α)顯著升高[3]；急性KD患者的中性粒細胞中自發的網狀結構增強，這種網狀結構參與了包括血管炎在內的各種疾病的發病機制。環境流行病學研究正在調查潛在的外部誘因[4]。

KD好發于5 歲以下兒童，男多于女，成人及3個月以下小兒少見。本組194 例病例中男122 例(62.89%)。發病多見于1～<3 歲的幼兒，占73.71%。學齡期兒童發病率逐漸降低(9.28%)。194 例中最大發病年齡為11 歲，最小發病年齡為2個月零2天。基于1 歲以下嬰兒的研究表明，相較于完全KD，不完全KD更容易引起冠狀動脈受累[5]。即使在患病的10 d內已經接受治療，近一半的6個月以下的不完全KD仍會發展為冠狀動脈瘤，所以這一人群應該更積極地接受治療[6]。

實驗室檢查有助于KD的診斷。在急性期，WBC可升高，194 例中有187 例存在不同程度的WBC升高。KD患者的亞急性期，PLT增多是一種特征性表現，通常在發熱后的第2周開始出現[2]。PLT計數被認為是KD患者發生冠狀動脈異常(CAAs)的生物標志物。入院時PLT計數異常高或異常低的患者發生CAAs的風險較高[7]。本研究PLT計數升高188 例，PLT計數降低2 例，該2 例患兒均出現冠狀動脈擴張。KD患者中約三分之一的患者血清轉氨酶(AST)或谷氨酰胺轉肽酶水平升高[8]。據統計，AST在不完全KD的患者中水平更高[5]。本組患兒中93 例(47.94%)有不同程度的肝功能損害。CRP升高者191 例(98.45%)，其中CRP大于100 mg/L者57 例(29.38%)。血沉(ESR)可能在靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)治療后升高，因此不應單獨用來監測炎癥情況[2]。本組KD患兒未常規行ESR檢測。BNP作為一種心臟內分泌激素，在KD患兒血漿中水平顯著增高，可用于協助診斷KD。本組KD患兒BNP水平升高者占73.96%。KD患兒可出現無菌性膿尿，在多達80%的KD患兒尿液中可發現白細胞[8]。近年來，冠狀動脈Z分數被用來預測北美人群中CAA的發生風險。Z評分≥2.0與動脈瘤的發展密切相關，其敏感性和特異性分別為80%和74%[9]。

目前，IVIG(2 g/kg)已被確立為KD的標準治療方法[1]。本組187 例給予IVIG(2 g/kg)治療，未給予IVIG治療的7 例為未及時診斷或就診后自行退熱者。187 例IVIG治療的患者中有181 例對丙種球蛋白敏感，均于給藥后48 h內退熱并未再發熱，治療效果明顯。有報道指出，未接受治療的KD患兒中有多達四分之一將發展為CAA，而接受IVIG治療的患兒中僅有4%[10]。IVIG可將CAA的風險從25%降低到5%以下，發熱5 d內給藥效果最好。對于病程大于10 d、反復發熱、冠狀動脈擴張或CRP或ESR持續升高者，仍建議給藥[2]。有研究指出IVIG較糖皮質激素顯著降低了冠狀動脈瘤的發生率[11]。

阿司匹林(ASA)是最早發現的KD急性期的治療藥物，高劑量時具有抗炎作用，低劑量時具有抗血栓作用。194 例KD患兒均給予ASA治療。有報道指出，雖然ASA治療的病死率從2%下降到約0.2%，但冠狀動脈病變的發生率仍約為25%，提示ASA單一治療并不是預防冠狀動脈病變的有效治療方法[1-2]。關于一線治療，大劑量ASA的真正有效性仍存在爭議[3]。

糖皮質激素可單獨作為二線治療，也可與第二次IVIG聯合使用。最近的一項分析得出結論，類固醇在退熱方面比IVIG更有效，但在發生CAA風險方面兩者無顯著差異[12]。類固醇治療發生非嚴重不良事件(電解質和血糖異常、高血壓、體溫過低、心動過緩和一過性胃腸道出血)的比例較高(24%)。本組194 例患兒均未使用糖皮質激素作為KD治療的一線用藥。

有研究指出，他汀類藥物可降低低密度脂蛋白，改善內皮功能，減少氧化應激。研究發現阿托伐他汀可作為一種輔助治療來抑制KD動脈瘤的進展[2]。

187 例IVIG治療患者中有6 例呈現IVIG耐藥。IVIG耐藥或難治性KD定義為首次輸注IVIG后24～48 h內復發或持續發熱，占10%～20%[2]。有文獻[13]指出難治性KD是指初始IVIG(2 g/kg)完成后36 h至7 d內持續發熱。Kibata等[13]報道，多達20%的患者對IVIG沒有反應，這些患者患冠狀動脈擴張的風險更高。從另一個角度來看，雖然有各種治療方法，但每種治療都有難治性病例，這可能是由KD的病因和病理不統一造成的[1]。目前，對于難治性KD的二線治療尚無強有力的建議，也沒有一致的意見。2017年美國心臟協會(AHA)科學聲明推薦了三種最常見的二線治療方法：第二次IVIG(2 g/kg)；靜脈甲潑尼松龍30 mg/kg，連續3 d，可使用或不使用口服減量糖皮質激素；單一靜脈英夫利昔單抗(IFX)5 mg/kg[13]。我院住院的6 例IVIG耐藥患者在分別給予第二次IVIG(3 例)或糖皮質激素(3 例)后均退熱。目前，對于難治性KD的文獻報道較多，尚無統一的定論。Ogata等[14]發現類固醇治療對IVIG難治性患者具有快速、強有力的抗炎作用。靜脈滴注糖皮質激素(IVMP)聯合IVIG作為難治性川崎病的一線治療方法，可以更廣泛地抑制mRNA表達[1]。IFX是一種抗腫瘤壞死因子的生物藥品，可作為治療難治性KD患者的二線用藥[1]。相比于第二次IVIG，IFX縮短了發熱持續時間，但兩組患者的冠狀動脈瘤發生率接近[15]。對于難治性KD患者，IFX或類固醇治療的效果明顯優于第二次IVIG[16]。IFX能更有效地解決發熱問題，但其冠狀動脈后遺癥的臨床意義尚不清楚[17]。環孢素(CyA)是一種免疫抑制劑。2011年，Suzuki等[11]采用CyA治療IVIG難治性患者，認為口服CyA可以作為IVIG難治性治療的三線藥物，其中78.6%能達到臨床退熱效果。Hamada等[18]進行的一項隨機對照試驗發現IVIG+CyA作為嚴重KD的一線治療方案治療頑固性KD是有效的。第二次注射IVIG和第二次注射IFX后6周，冠狀動脈瘤發生率比較差異無統計學意義[11]。有學者報道[1]烏司他丁(UTI)對KD的療效更接近于支持性治療，沒有明顯的退熱作用；根據指南，UTI可作為二、三線藥物與IVIG結合使用。在急性期KD的治療指南中，血漿置換(PE)是IVIG難治性病例的三線治療方法[1]。環磷酰胺、甲氨蝶呤和血漿置換被用于KD的難治性病例[2]。對于難治性病例，目前缺乏輔助治療或二線治療的證據，那些發展為CAA風險最高的病例，有望使用生物制劑治療，特別是TNF-α和IL-1阻滯劑[2-3]。近年來，脂肪組織源性干細胞(ADSC)被證實具有抗炎、免疫抑制和組織修復的特性，可能為嚴重KD提供新的細胞治療策略[19]。

KD患兒大部分可自行恢復，預后良好。Nakamura等[20]采用平板運動試驗(TMET)研究了KD對兒童長期站立和/或運動血流動力學的影響，發現KD組和非KD組的運動耐力比較差異無統計學意義，但KD組患兒立位時血管收縮較弱或延遲，提示KD對患兒血管緊張度存在長期影響。合并有冠狀動脈病變的KD患兒需長期隨訪觀察。