小兒氯氮平急性中毒的臨床表現(xiàn)與救治

周一明，盧業(yè)佳

(玉林市第一人民醫(yī)院，廣西 玉林 537000)

1 氯氮平的藥理機(jī)制

氯氮平對(duì)多種受體如多巴胺D1，D2，D4，5-羥色胺(5-HT2)，M，α，H等有較高親和力，故氯氮平抗精神病作用突出。氯氮平可引起血液和心臟毒性，誘發(fā)抽搐，引起代謝異常等[2-3]。氯氮平還具有免疫調(diào)節(jié)作用[3]。氯氮平只有口服制劑，攝入約2 h后達(dá)血漿峰濃度，生物利用度27%～47%，消除半衰期約12 h，蛋白結(jié)合率高。氯氮平的血漿濃度個(gè)體差異很大，服用同一劑量血漿濃度差異達(dá)45 倍[4]。

2 氯氮平中毒的特點(diǎn)

2.1 流行病學(xué)特點(diǎn)

氯氮平片呈淡黃色、無臭、無味，兒童如能接觸到易誤食。各國臨床指南均推薦使用氯氮平治療兒童難治性精神分裂癥[4-6]。我國最新的藥典(2015版)[2]未規(guī)定兒童禁用氯氮平。12 歲前的兒童精神分裂癥的患病率為1.6/10萬～1.9/10萬[5]，且氯氮平主要用于難治性精神分裂癥，故兒科人群很少使用氯氮平，相關(guān)文獻(xiàn)也少。Kasoff等[7]報(bào)告兒童氯氮平不良反應(yīng)的發(fā)生率高于成人。氯氮平急性中毒一般見于誤服，藥物來源于家庭，亦有集體分食同學(xué)或同伴帶來的藥片致群體中毒，偶見精神病患者給兒童喂服氯氮平片或精神分裂癥患兒誤服過量氯氮平。氯氮平急性中毒的發(fā)生農(nóng)村多于城市，男孩多于女孩，年齡≤6 歲，目前報(bào)道最小年齡是26 d。幼兒大多不能提供準(zhǔn)確的誤服量，誤服量≤10 片(每片25 mg)。

2.2 氯氮平的常規(guī)劑量和中毒劑量及中毒血藥濃度

氯氮平兒童起始劑量為每日6.25～25.00 mg[8]，推薦劑量和最大劑量分別為每日175～300 mg和400 mg[4]。氯氮平的有毒劑量估計(jì)為2.5 mg/kg[9]，幼兒與學(xué)齡兒童及成人相比，毒性劑量更低。沈敏和向平[10]報(bào)道成人中毒濃度為0.8～1.3 μg/mL，致死濃度為3 μg/mL以上。氯氮平中毒后的體征和癥狀差異大，高血藥濃度不一定致命，但首次服用常用劑量的氯氮平也會(huì)導(dǎo)致死亡。目前無文獻(xiàn)提及兒童的中毒和致死血藥濃度。

2.3 臨床特點(diǎn)

氯氮平中毒主要是經(jīng)消化道途徑攝入，其臨床表現(xiàn)與氯氮平受體藥理學(xué)作用一致。吞服氯氮平6 h后如無癥狀的患者可能不會(huì)出現(xiàn)癥狀[8]。

2.3.1 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

氯氮平產(chǎn)生內(nèi)啡肽樣物質(zhì)、抗組胺H1受體，直接抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，中毒后均出現(xiàn)意識(shí)障礙，主要表現(xiàn)為昏迷。嚴(yán)重氯氮平中毒可出現(xiàn)急性肺水腫、呼吸抑制，常見三大癥狀為高熱、昏迷及左心衰[11]。其他神經(jīng)系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)為嗜睡或昏睡、瞳孔縮小、兩側(cè)瞳孔不等大、癲癇發(fā)作等。氯氮平可降低癲癇發(fā)作閾，引發(fā)劑量相關(guān)的癲癇發(fā)作，呈反復(fù)的癲癇樣大發(fā)作。兒童氯氮平中毒引起的錐體外系反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于成人[12]，這是由于兒童黑質(zhì)密度多角形大細(xì)胞含色素不多、功能不成熟、多巴胺含量少以及年齡相關(guān)的D2受體密度變化[4]，故比成人容易出現(xiàn)錐體外系癥狀，如急性肌張力障礙、震顫等。

2.3.2 呼吸循環(huán)系統(tǒng)癥狀

氯氮平中毒在循環(huán)系統(tǒng)的表現(xiàn)為抑制迷走神經(jīng)引起心率增快、低血壓。左心衰一般在服藥數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)，而且心力衰竭與意識(shí)障礙的嚴(yán)重程度一致，昏迷深者心力衰竭的程度也較重[11]?？紤]可能與氯氮平具有強(qiáng)烈的鎮(zhèn)靜作用導(dǎo)致中樞抑制有關(guān)。氯氮平還選擇性地阻斷中樞邊緣系統(tǒng)的多巴胺受體，直接抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對(duì)心臟的調(diào)節(jié)，α受體的阻滯作用加劇心力衰竭。氯氮平中毒對(duì)兒童心電圖的影響以心臟節(jié)律改變和ST-T改變多見，心臟節(jié)律改變以竇性心動(dòng)過速/過緩多見，其機(jī)制可能是氯氮平的抗腎上腺素能及抗膽堿能作用抑制迷走神經(jīng)，引起交感神經(jīng)功能亢進(jìn)，使心率增快，心肌耗氧量增多所致[13]。氯氮平會(huì)引起心肌酶磷酸肌酸同工酶升高，可減慢心臟復(fù)極，心電圖QT間期延長[4]。氯氮平有較強(qiáng)的抗膽堿效應(yīng)，引起呼吸道分泌物及唾液增多、流涎、喉中帶痰、口干、心動(dòng)過速。吸入性肺炎是氯氮平中毒最常見的并發(fā)癥，是致死的獨(dú)立因素之一[12]，這是由意識(shí)障礙、呼吸抑制、唾液蓄積口腔及呼吸道分泌物增多引起。

2.3.3 血液系統(tǒng)癥狀

氯氮平導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏可能由免疫反應(yīng)引起[14-15]。氯氮平及其代謝產(chǎn)物血藥濃度的增加，與發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥之間無明顯的濃度依存關(guān)系。在兒童氯氮平急性中毒病例中，粒細(xì)胞減少癥罕見，但使用氯氮平治療的患兒中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高于成人。

2.3.4 其他

小兒氯氮平中毒可引起低鉀血癥，發(fā)生原因可能與抑制三磷酸腺苷酶、影響細(xì)胞膜泵、使細(xì)胞內(nèi)鉀離子失去平衡有關(guān)；也與嘔吐、攝食減少相關(guān)。氯氮平急性中毒引起的高淀粉酶血癥常見，其機(jī)制涉及氯氮平對(duì)胰腺的直接毒性作用及胰腺對(duì)氯氮平的過敏反應(yīng)，同時(shí)復(fù)雜的炎性反應(yīng)和大量的炎性遞質(zhì)以及復(fù)雜的細(xì)胞通路也參與其中[16]；也可能是由于急性氯氮平中毒后患者流涎、唾液分泌過多導(dǎo)致唾液腺型淀粉酶大量釋放入血所致[17]。氯氮平主要是在肝臟通過細(xì)胞色素氧化酶P450系統(tǒng)代謝，由于脂溶性較高，容易蓄積于肝臟組織中，引發(fā)肝損傷，肝功能轉(zhuǎn)氨酶水平可短暫升高。對(duì)毒蕈堿M1受體和H1受體的拮抗作用，會(huì)導(dǎo)致胃腸動(dòng)力不足，引起便秘和腸梗阻。氯氮平常見不良反應(yīng)中的體質(zhì)量增加及血脂異常等代謝紊亂癥狀在小兒氯氮平急性中毒未見報(bào)道，與患兒中毒時(shí)間短、中毒量少、搶救及時(shí)有關(guān)。

3 氯氮平急性中毒的診斷

可根據(jù)誤服藥物病史和意識(shí)障礙、心率增快、低血壓及流涎等氯氮平典型中毒癥狀診斷。部分患兒不能提供誤服病史或誤服量，須借助氯氮平及其代謝產(chǎn)物的胃液或血漿藥物濃度檢測(cè)技術(shù)。對(duì)于出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀急性發(fā)作并可能接觸氯氮平的患者，應(yīng)考慮是氯氮平中毒[18]。

4 治 療

目前無特效解毒藥，早發(fā)現(xiàn)、早診斷及維持呼吸、循環(huán)功能是治療的關(guān)鍵。

4.1 洗胃

氯氮平為片劑，被攝入后可在消化道形成塊狀，難以被溶解和吸收，且對(duì)胃腸蠕動(dòng)有抑制作用，胃排空時(shí)間延長，故不論服藥時(shí)間長短，均應(yīng)及時(shí)洗胃(應(yīng)用1∶5 000高錳酸鉀溶液反復(fù)徹底洗胃[4])，導(dǎo)瀉，清除毒物[11]。活性炭胃內(nèi)吸附：不建議催吐，建議服用活性炭胃內(nèi)吸附[8]。因?yàn)榭咕癫∷幱墟?zhèn)吐作用，會(huì)降低催吐效果。催吐可能導(dǎo)致吸入性肺炎。

4.2 保持呼吸道通暢

氯氮平中毒引起吸入性肺炎，甚至左心衰肺水腫、呼吸衰竭，所以要保持呼吸道通暢，改善氧合，予以吸氧，監(jiān)測(cè)血氧飽和度及血?dú)夥治?，出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸抑制或呼吸衰竭時(shí)應(yīng)及時(shí)行機(jī)械通氣。

4.3 循環(huán)支持

低血壓首選治療措施是靜脈輸入等滲晶體液，如生理鹽水和乳酸林格氏液，如低血壓得不到糾正，可使用血管活性藥如去甲腎上腺素[12]，禁用腎上腺素[4]，因α1受體已被抗精神病藥物阻斷，用腎上腺素后可能表現(xiàn)為β效應(yīng)，反而使血壓下降。密切關(guān)注心電圖QT間期的變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)及糾正低鉀血癥，降低猝死風(fēng)險(xiǎn)。

4.4 促醒治療

早期使用阿片受體拮抗劑納洛酮(劑量為0.02 mg/kg，靜脈注射，用至患兒意識(shí)清楚停藥)促醒，能有效縮短催醒時(shí)間，逆轉(zhuǎn)患者心血管反應(yīng)。有研究[19-20]報(bào)道應(yīng)用納洛酮效果不好時(shí)可應(yīng)用氟馬西尼催醒。氟馬西尼作為氯氮平快速拮抗劑，能改變患兒的昏迷狀態(tài)。

4.5 控制抽搐

地西泮注射液0.25～0.5 mg/kg靜脈注射，小于5 歲和大于5 歲每次最大限量分別為5 mg和10 mg，如抽搐未控制，隔5～10 min可重復(fù)使用；水合氯醛20～50 mg/kg灌腸，兒童最大限量為1 g。

4.6 錐體外系反應(yīng)

胃腸外抗膽堿藥治療通?？梢匝杆倬徑忮F體外系反應(yīng)(氫溴酸東茛菪堿0.01～0.03 mg/kg或消旋山茛菪堿0.2～0.4 mg/kg靜脈注射或靜脈滴注)。

4.7 早期血液灌流

氯氮平蛋白結(jié)合率高達(dá)92%～95%，故對(duì)中毒劑量大、癥狀明顯者，早期進(jìn)行血液灌流，最好4～6 h內(nèi)開始。氯氮平的血漿濃度個(gè)體差異很大，目前無血液灌流的推薦血藥濃度，但血藥濃度可以用來指導(dǎo)血液灌流的實(shí)施和評(píng)估毒物清除情況。國內(nèi)開展氯氮平血藥濃度監(jiān)測(cè)的基層機(jī)構(gòu)不多，是否行血液灌流主要依靠臨床癥狀嚴(yán)重程度和參考攝入量來綜合判斷。何莉梅等[21]對(duì)有意識(shí)障礙、淺昏迷、呼吸困難等嚴(yán)重中毒癥狀的氯氮平中毒患兒進(jìn)行血液灌流，發(fā)現(xiàn)灌流前后氯氮平濃度平均下降(280.8±180.2)ng/mL；方振華[22]報(bào)道對(duì)34 例氯氮平中毒患兒進(jìn)行血液灌流，治療前后氯氮平血藥濃度中位數(shù)分別為410.82(264.47～576.417)ng/mL以及66.06(20.35～103.36)ng/mL。氯氮平中毒2～3 d后存在的濃度反跳現(xiàn)象，系藥物的腸胃或腸肝循環(huán)所致。何莉梅等[21]報(bào)道行血液灌流1～3次；方振華[22]報(bào)道根據(jù)意識(shí)恢復(fù)及血漿血藥濃度情況行血液灌流1～6 次。目前對(duì)兒童藥物中毒沒有統(tǒng)一的血液灌流次數(shù)和持續(xù)時(shí)間推薦。氯氮平脂溶性較高，故不建議利尿或血液透析，除非患兒存在心力衰竭水腫、腎損傷或嚴(yán)重水電解質(zhì)和酸堿失衡情況。

5 預(yù)防措施

誤服是兒童氯氮平中毒最常見的原因，加強(qiáng)對(duì)抗精神病藥物妥善保管的宣傳教育，把藥物放置在小兒不能觸及的地方，同時(shí)教育兒童識(shí)別藥物及了解藥物中毒的危害，加強(qiáng)對(duì)兒童的看護(hù)；加強(qiáng)對(duì)精神病發(fā)作期患者的看管，以防兒童誤服；兒童使用氯氮平從小劑量開始；發(fā)生中毒事件后及時(shí)就醫(yī)，重癥患者轉(zhuǎn)診到有救治能力的醫(yī)院治療。

6 預(yù) 后

總體情況下兒童誤服氯氮平量不多，癥狀不嚴(yán)重，預(yù)后好[23]。氯氮平中毒死亡的常見原因?yàn)樾呐K驟停、呼吸驟?；蛭胄苑窝譡12]。有一患兒服用氯氮平1 875 mg后治愈；但有一2 歲女孩攝入氯氮平片100 mg(10 mg/kg)后死于并發(fā)吸入性肺炎、敗血癥及貧血[8]。成人有低血藥濃度(167.6 ng/mL)致死的報(bào)道[24]，考慮與藥物毒性對(duì)心臟的損害、對(duì)呼吸和心血管中樞的直接抑制作用有關(guān)；也有服用超大劑量(15 000 mg)搶救成功的病例。

7 小 結(jié)

由于氯氮平療效確切，價(jià)格低廉，應(yīng)用廣泛，在基層醫(yī)院常遇到小兒氯氮平中毒病例。如遇到意識(shí)障礙、心率快、流涎、呼吸道分泌物增多等癥狀體征的患兒，應(yīng)考慮氯氮平中毒的可能。診斷依靠病史，確診則需要血漿藥物濃度檢測(cè)。血漿藥物濃度與病情輕重不一定相符。掌握小兒氯氮平急性中毒的特點(diǎn)和救治方法可正確處理這類中毒事件。