側腦室實性血管母細胞瘤1例并文獻復習

劉明剛，陳乾，譚澤世，曹娟，周洋洋

血管母細胞瘤(hemangioblastomas，HBs)是中樞神經系統少見的良性腫瘤，曾被稱為血管網狀內皮瘤、毛細血管血管瘤等。血管母細胞瘤好發于幕下小腦、脊髓和腦干，大多數患者為散發性，少數患者表現為家族遺傳性的希佩爾-林道病(von Hippel-Lindau disease，VHL病)[1]。發生于幕上側腦室內的血管母細胞瘤極其罕見，多為VHL病。深圳市兒童醫院神經外科2018年9月收治1例更為罕見的無VHL病相關的側腦室實性血管母細胞瘤患者。本研究對此例患者的臨床資料進行回顧分析，并結合相關文獻復習，探討側腦室實性血管母細胞瘤的臨床特點與治療方法。

1 臨床資料

1.1 臨床表現 患者女性，15歲，因“間斷性頭痛3個月余，加重1周”入院。3個月前患者無明顯誘因出現間斷性頭痛、頭暈，每次持續數分鐘至數小時，休息后可緩解，無惡心嘔吐、視物模糊，未做進一步診治；近1周出現發熱(體溫最高達39 ℃)，頭痛進行性加重，無咳嗽、咳痰。既往身體健康，無高血壓病史及其他特殊病史。出生史：第1胎，第1產，足月順產，出生體質量3 500 g。母孕期健康，否認孕期及哺乳期服藥史。父母非近親結婚。查體：意識清楚，體溫36.7 ℃，精神差，頸抵抗(±)，眼底及視網膜檢查未見異常，未發現視網膜血管瘤等，亦無其他神經系統異常體征。血尿便常規、肝腎功能、血糖、電解質、甲胎蛋白、癌胚抗原、血清人絨毛膜促性腺激素檢查均正常。

1.2 影像學檢查 頭顱CT檢查示，右側腦室不規則軟組織樣密度影，其內可見不規則小斑片狀稍低密度影及片狀、結節狀致密影，中線結構左移約14 mm，雙側腦室擴大。頭顱MRI檢查示，右側腦室體部一不規則形混雜信號影，以等/稍低T1、等/稍高T2信號為主，內見小囊狀T2高信號及點狀T1高信號，考慮病灶內囊變及鈣化，病灶大小約49 mm×35 mm×42 mm，增強掃描病灶明顯強化，鄰近透明隔向左側推移，雙側側腦室擴大，以右側為著(圖1)。胸部X線片檢查：兩側胸廓對稱，兩肺野清晰，縱膈及氣管居中，縱膈未見明顯異常增寬，心影大小、形態未見異常。腹部超聲檢查：肝、膽、胰、脾等未見異常，未發現腎臟囊腫、胰腺囊腫等。

A：頭顱CT示右側腦室內稍高密度病灶； B、C：頭顱MRI平掃示，右側腦室體部病灶，T1WI呈等/稍低信號，T2WI呈等/稍高信號，內有小囊狀T2高信號及點狀T1高信號影； D：MRI增強掃描示病灶明顯強化圖1 術前影像學檢查結果

1.3 手術方法 手術經右側額中回皮層后部造瘺進入右側腦室，術中見腫瘤呈暗紅色，血供豐富，邊界清楚；沿腫瘤邊緣分離，完整切除腫瘤。

1.4 病理及免疫組織化學檢查 術后腫瘤組織病理學檢查，可見特征性的間質細胞，呈空泡狀，間質細胞之間為豐富的毛細血管網，血管壁襯覆扁平內皮細胞。免疫組織化學檢測顯示，血管內皮細胞CD31、CD34表達陽性，間質細胞NSE、Vim表達陽性。病理學診斷為血管母細胞瘤。見圖2。

1.5 基因檢測 對患兒及其父母進行全外顯子測序，未發現VHL基因突變(圖3)。

1.6 治療效果及預后 患兒術后7天頭痛、發熱消失；MRI復查示，右側腦室體部病灶未見顯示；出院時精神狀態好、飲食正常、無視物模糊、頭痛、肢體無力癥狀。術后隨訪9個月，患兒恢復良好，無頭痛、發熱及其他癥狀。見圖4。

A：病理檢查示特征性的間質細胞，呈空泡狀，間質細胞之間為豐富的毛細血管網(HE染色，×400)； B：免疫組織化學染色示，血管內皮細胞CD31陽性(SP法，×100)； C：間質細胞NSE陽性(SP法，×200)； D：間質細胞Vim陽性(SP法，×400)(病理圖片及病理診斷來自深圳市兒童醫院病理科)圖2 腫瘤病理及免疫組織化學檢查結果

A:患兒測序結果,BRCA2 基因c.T5836C雜合變異;B:父親測序結果,正常;C:母親測序結果,BRCA2基因c.T5836C雜合變異圖3 患兒及父母基因Sanger測序圖A:術后第1天頭顱CT示,右側腦室內稍高密度病灶未見顯示,術區可見高密度出血影為術后改變;B、C:術后1年頭顱MRI平掃示,右側腦室體部病灶未見顯示,腫瘤完全切除,無復發,右側腦室擴張、形態異常圖4 術后影像學檢查結果

2 討 論

中樞神經系統血管母細胞瘤是一種良性血管性腫瘤，一般認為是來自中胚層的血管內皮細胞在原始血管形成過程中出現發育障礙，殘余的胚胎細胞形成的腫瘤。血管母細胞瘤占所有顱內腫瘤的1.5%～2.5%，后顱窩腫瘤的7%～12%，男女比例約為2∶1，成人多見，多發生于20～40歲間。腫瘤位于小腦最多(76%)，其次是大腦半球(9%)、脊髓(7%)和腦干(5%)[2-3]。而幕上的血管母細胞瘤很少見，約占散發病例的4%、VHL病的13%[4]，由Bielschowsky在1902年首次報道[5]。血管母細胞瘤偶爾也會發生在幕上腦室內，但生長在側腦室內的血管母細胞瘤更為罕見；1935年Vecchi和Patrassi在尸檢時才發現了第1例側腦室內血管母細胞瘤病例[6]。在以往文獻報道的實質性血管母細胞瘤患者中最小年齡者為20歲[7]；而本例側腦室內實質性血管母細胞瘤患兒僅有15歲，是到目前為止文獻報道的年齡最小的側腦室實質性血管母細胞瘤患者。

血管母細胞瘤經常與VHL病有關聯，大約1/3的血管母細胞瘤患者與VHL病相關，而其余為散發病例(60%～70%)[8-9]。20世紀初德國眼科醫生von Hippel和瑞典病理學家Lindau首次報道了VHL病，VHL病是一種家族性常染色體顯性遺傳疾病，是由染色體3p25-26上的VHL基因突變引起的，導致pVHL抑癌蛋白功能喪失[10]。一般VHL病發病年齡更輕，更易出現多發病灶，可同時伴發視網膜血管瘤、腎臟囊腫、胰腺囊腫、中耳淋巴管囊腫、嗜鉻細胞瘤等；而中樞神經系統血管母細胞瘤和腎細胞癌是VHL病最常見的死亡原因[11]。因此，對兒童和青少年血管母細胞瘤患者均應進行VHL基因篩查[12]。幕上血管母細胞瘤是一種罕見的腫瘤，而沒有合并VHL綜合征的幕上血管母細胞瘤更為罕見[13]。本例患兒通過胸部X線片、腹部超聲、眼底檢查和VHL基因檢測排除了VHL病；結合患兒的年齡、腫瘤部位及質地，可認定本病例為非常罕見的沒有合并VHL綜合征的側腦室實質性血管母細胞瘤。

中樞性血管母細胞瘤根據其生長部位不同，產生的癥狀有所不同；本例側腦室血管母細胞瘤患兒的首發癥狀為顱內壓增高所致的頭痛。MRI具有較高分辨率和靈敏度，因此是診斷中樞血管母細胞瘤的首選檢查；術前診斷以MRI檢查為主要手段。在影像學上根據囊腔占腫瘤實質部分的大小將其分為3型，即大囊小結節型、單純囊腫型和實質型；其中以大囊小結節型占多數，約為60%～90%[14]；而實質型血管母細胞瘤是該腫瘤的少見類型，幕上腦室也是其發生的少見部位，術前診斷相對困難。磁共振波普(magnetic resonance spectrum,MRS)是分子成像技術，在分子水平上直接反映代謝變化，并用波普及影像顯示出來。MRS顯示實性病灶區高尖的Lip峰(峰值在0.9～1.4 ppm)、Cho峰明顯升高、Lac峰消失、Cr及NAA峰明顯減低或消失，缺乏NAA峰表明腫瘤是非神經性起源[15]；高尖的Lip峰與腫瘤內大量間質細胞富含脂質有關，結合MRI上沒有壞死表現，MRS上Lip峰的存在被認為是HBL的特征之一。因此MRS的這些特征可在顱內HBL的鑒別診斷中發揮重要作用[16]。

目前中樞性血管母細胞瘤的治療方法有手術治療、放射治療和藥物治療等。雖然血管母細胞瘤是良性腫瘤(WHO Ⅰ級)，但由于腫瘤生長，囊腫形成、生長和腫瘤周圍水腫對周圍腦組織產生壓迫而引起癥狀。因此，手術是血管母細胞瘤的主要治療方法。由于腫瘤的血管豐富和位置，有時切除腫瘤很困難，尤其是對于實性的腫瘤；術前可行血管栓塞術以降低術中出血的風險[17]。本例患兒術前未進行血管栓塞，術中出血較多。但術前血管栓塞也會出現一些并發癥，如引起腦缺血、蛛網膜下腔出血和腫瘤內出血等[18]。Sayer等[19]研究表明，立體定向放射治療可以為HBL患者帶來理想的腫瘤控制率和神經功能保留率，但多發性HBL的患者在放射治療后并不能降低腫瘤復發率。對于一些無法切除的腫瘤，使用血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抑制劑以阻礙腫瘤血管生成的治療可能是一種新的治療方案。然而，由于幕上HBL的罕見性和相關研究報道較少，尚不能確定哪種治療方式對其療效最理想。但是血管母細胞瘤手術完全切除治療確定是有效的，并且術后的復發率及死亡率均比較低[13]。

綜上所述，幕上血管母細胞瘤是一種罕見的神經系統良性腫瘤，預后良好；但兒童和青少年患者均應進行VHL基因篩查，以明確是否為VHL病。由于其較罕見，目前關于幕上血管母細胞瘤的臨床資料數據不多，而生長于側腦室的實性血管母細胞瘤則更極為罕見，因此需要對此類病例進一步地報道及研究分析。