鼻咽癌術后放療致放射性腦病1例報告并文獻復習

徐志，孫鵬，丁也，葛鵬飛，馬小波，李國亮

放射性腦病(radiation encephalopathy,REP)又稱放射性腦損傷(radiation-induced brain injury,RIBI)，是頭頸部惡性腫瘤放射治療最常見的并發癥之一，其發病率約為2%～8%[1]。由于晚期的放射性腦病缺乏有效的治療手段，所致的腦損傷常會導致患者神經功能受損，嚴重影響患者的生活質量及壽命[2]。鼻咽癌的發病具有明顯的地區聚集性，其中就全國范圍來說，廣東省是全世界鼻咽癌發病率最高的地區，其占廣東省癌癥發病率的30%左右。由于鼻咽癌獨特的病理特性使得其對放射治療敏感，故放射治療已成為鼻咽癌的首選治療方法。并且隨著放射治療技術的提高，鼻咽癌患者的5年生存率已明顯提高[1]。但放射性腦病也已成為鼻咽癌放射治療后最嚴重的并發癥，并且由于放射性腦病缺乏典型的臨床及影像學特征，對其早期診斷以及治療均比較困難，已成為放療并發癥導致死亡的主要原因[3-4]。現報告1例鼻咽癌放射治療后致放射性腦病的患者如下。

1 臨床資料

患者，男，64歲，因發作性失神3 d于2018年6月入院。患者于入院前3 d起無明顯誘因出現間斷發作性失神；表現為正在進行的動作突然停止、意識喪失，持續約十幾秒鐘后癥狀消失。患者頭部MRI平掃及增強掃描檢查示，右側顳葉類圓形異常信號影，T1WI呈稍低信號，T2WI呈高信號，壓水象呈稍高信號，增強掃描呈環形不均勻強化，周圍有大片水腫帶環繞，右側側腦室受壓變窄；左側枕葉、雙側額葉、左側側腦室后角旁有少許斑點狀、斑片狀等及稍低T1、稍高T2異常信號，壓水壓脂像呈高信號，增強掃描未見強化；中線結構向左移位；雙側額竇、篩竇、蝶竇、上頜竇見斑片狀長T2信號，部分篩板及鼻中隔缺如(圖1、圖2)；診斷：(1)右側額葉異常信號及強化，考慮轉移瘤伴水腫的可能性大，請結合臨床；(2)雙側腔隙性腦梗死及缺血灶；(3)鼻腔改變，請結合臨床；(4)鼻竇炎癥。

患者于2015年5月因頭痛、面部麻木及飲水嗆咳，頭部CT檢查示斜坡占位性病變，在首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科住院治療。術前檢查完善后，于2015年5月8日行經鼻內鏡下顱底腫瘤切除術。術中見腫瘤組織質地軟韌不均、血運豐富、黃紅色，分塊切除鼻腔內腫瘤，探查見腫瘤位于鞍區、斜坡及海綿竇，局部骨質及硬膜破壞明顯。術后病理檢查示低分化鱗癌(圖3)；特殊染色：CEA少許陽性，CK5/6部分陽性，CK8/18陽性，TTF-陰性，Vimentin少許陽性間質陽性，S-100少許陽性，PLAP陰性，OCT3/4陰性，CD30陰性，SYN陰性，CgA陰性，EMA陽性。出院后13 d，患者于吉林省腫瘤醫院行放療治療。放療組織劑量PGTV：69.96 Gy/33次/7周；PTV1：60.06 Gy/33次/7周；PTV2：50.96 Gy/28次/6周。放療過程中又行單藥順鉑化療治療2周期。出院時復查頭顱MRI示鼻咽腫物較前縮小。

右側顳葉病灶環形不均勻強化，周圍大片水腫帶環繞，呈現不規則“花環狀、火山口樣”強化，周圍邊界不清，中間少量液化壞死區圖1 術前頭顱MRI T1WI增強掃描檢查(2018-06-06)

圖2 術前頭顱MRI T1WI增強掃描檢查(2015-04-07)

膠質細胞增生明顯，并伴有多量小血管增生，且可見灶性壞死及炎癥細胞浸潤，主要為中心粒細胞浸潤(HE染色，A×4，B×10)圖3 鼻咽腫瘤手術后病理檢查

結合患者既往有鼻咽癌病史與放療史，考慮為放射性腦病。但因患者的影像學表現缺乏特征性，難以與腫瘤復發相鑒別，且顱內病變占位效應明顯；故完善術前檢查后，予以行幕上開顱右側顳葉病灶切除術。術后給予糖皮質激素沖擊、脫水、抗感染、改善循環、營養神經治療，患者的臨床癥狀得到明顯改善。術后病理學檢查診斷為放射性腦病。

2 討 論

放射性腦病于1930年首次報道，是頭頸部腫瘤、腦血管畸形等經直線加速器、伽瑪刀、光子刀等放射治療后所出現的嚴重并發癥。研究表明，放射性腦病的形成與放射源種類、單次的放射劑量、整個療程的總放射劑量分割以及總共的治療周期有關；并且放射劑量越大，照射面積越廣，越容易發病[5]。

在臨床經常采用放射治療作為鼻咽癌的首選治療方法；但是對于較高分化癌、病程較晚以及放療后再次復發的患者，行手術切除或化學藥物治療同樣是不可缺少的方法[6]。根據患者經放射性治療后反應出現的快慢，臨床上將放射性腦病分為急性反應、早期及晚期遲發性反應，每種反應的臨床表現亦不相同[7-9]。

根據放射性腦病對腦組織損害而出現各種癥狀發生的時間可將其分為3期。(1)急性期：癥狀一般較輕，甚至無明顯癥狀，臨床表現多為顱內壓增高癥狀，包括頭痛、頭暈、惡心嘔吐等；這一期可發生在經放射性治療后數小時或數天至1個月左右，多數癥狀經積極治療可緩解。(2)早期遲發性反應期：局部神經癥狀體征加重，顱高壓癥狀加重；此期可發生于放射性治療后1～6個月內，經積極治療部分癥狀可逐漸緩解。(3)晚期遲發性反應期：根據受損害的腦組織部位可分為大腦半球型、腦干及后組顱神經型、小腦型和混合型；這一期臨床表現顯著，且神經系統損傷常為不可逆性，一般預后較差。本例患者入院時離行放射性治療約2年時間，因此是晚期放射性腦病，通常內科治療對其癥狀緩解效果不明顯。

放射性腦病在目前國內的診斷標準中，還是以放療病史、臨床表現及相關影像學檢查來診斷；其中影像學檢查是主要的診斷標準。但有時放射性腦病與腦膠質瘤、腦轉移癌、腦梗死和腦膿腫等的影像學表現難以鑒別，因此最終還是以手術后的病理學診斷為金標準。最常見需要鑒別的為腦膠質瘤及腦膠質瘤復發。膠質瘤患者常有顱內壓增高癥狀和較明顯的神經系統損害表現，且病程一般較短；腫瘤可侵襲腦灰質、白質。高級別膠質瘤的病理改變以壞死為主要特征；MRI表現為病變在T1WI常呈混雜信號，中心壞死囊變區呈低信號，周圍可見不規則厚壁的腫瘤實質，呈稍低信號；有出血時，出血區呈高信號；T2WI同樣為不均勻信號，中心壞死區和周圍水腫區呈高信號，腫瘤實質呈稍高信號，占位效應明顯；增強掃描常出現顯著的環形不規則強化[10-11]。

放射性腦病的CT平掃可將其大體分為水腫壞死型和液化囊變型。其中水腫壞死型較常見，以病變部位大片低密度影為主，邊界不清。液化囊變型CT顯示低密度影，邊界清，周圍無明顯水腫。總的來說，放射性腦病的CT表現有如下特點：病灶部位與放射治療部位相關，好發于顳葉；病變范圍不符合血管支配范圍，且大部分以腦白質受累為主，腦皮質受累一般較輕；一般很少發生顱底的骨質破壞等。放射性腦病的MRI表現具有一定的規律性，在進行放療治療的中心區，最早出現腦白質水腫；繼而在水腫區出現點狀或結節狀強化灶，然后實性的強化結節逐漸變成環形增強，中央部分組織壞死液化，導致其占位效應增強；隨后病變強化位置的邊界逐漸彌散，最終成為一個無明顯強化的囊腔。在腦白質水腫期，MRI表現為T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，此時占位效應并不顯著，且這一過程可持續幾個月甚至數年。隨后形成的中心壞死液化區，在MRI可表現為T1WI呈明顯的低信號，T2WI呈高信號，增強掃描可見點狀、結節狀或不規則環形強化，有時也可伴有出血。

最近幾年來，功能性磁共振成像技術如彌散加權成像(DWI)、磁共振波普分析(magnetic resonance spectrum，MRS)、灌注成像(PWI)及彌散張量成像(DTI)等迅速發展，能夠在一定程度上協助早期診斷疾病，明確鑒別診斷甚至評價預后。其中DWI是通過測量水分子的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)，無需對比劑的無創檢查技術。有研究報道，鼻咽癌術后放療的患者盡管常規MRI檢查顯示顳葉組織正常，但其平均ADC值減低，反映受放射治療后的顳葉腦組織中水分子彌散受限，在DWI上呈高信號；因此通過測量平均ADC值，在一定程度上可以早期發現新放射損傷；但病灶部位有出血或膠質增生、纖維瘢痕組織增生時，平均ADC值也會減低，難以明確是放射性損傷或是腫瘤復發[12]。MRS由于是對腦組織中各項代謝產物水平進行測定，從而可在一定程度上對放射性腦病及腫瘤進行鑒別診斷。正電子發射計算機體層顯像(positron emission computed tomography，PET/CT)不僅可以顯示組織的形態，還能通過放射線所致的受損傷腦組織對氟代脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose，FDG)代謝異常的攝取增高，提高了對放射性腦病的診斷準確率[13]。

目前放射性腦病的詳細發病機制尚不完全清楚，大多數學者均認為是多種因素共同作用所致。目前認為放射性腦病的發生與下列因素有關[14-15]。(1)放射線直接損傷：即放射線對正常腦組織的直接損傷。有關病理研究表明，經放射線照射后的神經細胞，第1 d就可出現細胞的染色質邊集、皺縮，在第3 d即可出現染色質疏松、細胞水腫等早期凋亡的表現，在7 d左右可見明顯的細胞凋亡改變。(2)免疫反應：放射線照射后可引起腦組織內多種炎性因子的表達，導致膠質細胞參與免疫性炎癥反應。這些反應可導致血-腦屏障通透性發生改變，受影響的神經膠質細胞釋放的抗原物質繼而引起變態反應，各種細胞因子間的相互作用也會造成局部腦組織損傷，導致腦白質脫髓鞘病變。(3)血管損傷：放射治療所致血管損傷以微血管和中小動脈受累及為主要改變。研究顯示，血管內皮細胞和微血管壁是最易受放射線損傷的部位，放療后1 d即可出現血管內皮腫脹，3 d左右出現血管內皮細胞凋亡，導致血-腦屏障通透性增加，晚期可出現血管壁變厚、管腔狹窄、管壁變性壞死，最終導致血栓形成，從而加速腦組織的缺血壞死。因此在放射性腦病的發生過程中，血管的損傷要早于腦組織的損傷。(4)自由基損傷：中樞神經系統有耗氧量大、氧自由基產生較多、抗氧化能力相對較弱的特點；以上特點決定了腦組織對氧化損傷特別敏感[16]。腦組織經放射線照射后，電離輻射作用于生物大分子，引起了電離和激發，從而形成了大量的氧自由基，這些氧自由基攻擊生物膜的多不飽和脂肪酸，形成脂質過氧化物，導致了細胞損傷。

由于放射性腦病是一個逐漸進展的過程，其對于腦組織的損傷達到一定程度之后才會出現相應的臨床癥狀和體征，且其損傷往往無法逆轉[17-18]。因此，在放射性腦病發生的早期可采用內科治療，常用的如糖皮質激素沖擊、脫水、擴血管改善循環及高壓氧治療等；當發展到晚期時，亦可先行內科保守治療，若效果不明顯或高顱壓癥狀明顯時，應考慮行外科手術治療，切除病變，緩解高顱壓癥狀，并進行病理檢查明確診斷[19-21]。

綜上所述，目前放射性腦病的發病機制尚不完全明確；因放射性腦病的影像學表現與其他一些腦部病變相似而缺乏特異性，故很難對其進行早期的診斷。本例患者因既往有鼻咽癌病史及術后放射性治療史，可考慮為放射性腦病；但其MRI表現缺乏特異性，很難與腫瘤復發、腦膠質瘤等鑒別。患者入院時高顱壓癥狀明顯，且有癲癇失神發作，經外科手術及術后糖皮質激素沖擊、脫水、抗感染、改善循環、營養神經治療，癥狀得到明顯改善；最終術后病理學檢查證實為放射性腦病。鼻咽癌患者放射治療后發生放射性腦病的臨床并不少見，但是單純從癥狀、體征及影像學表現上難以明確診斷，最終確診還是須依靠病理學檢查。