支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒振幅整合腦電圖的臨床意義分析

張漪 付佳敏 夏世文

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬湖北婦幼保健院新生兒科，湖北武漢 430070）

近年隨著極早產(chǎn)兒和超早產(chǎn)兒存活率逐步上升，支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）的發(fā)生率也隨之上升。其中胎齡≤32周的早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率達(dá)18.7%[1]。肺泡成熟障礙和肺部微血管發(fā)育不良，間歇性缺氧或慢性缺氧是BPD患兒的主要臨床特征。動物實(shí)驗發(fā)現(xiàn)BPD病程中發(fā)生的慢性缺氧可造成未成熟腦皮質(zhì)生成損傷和皮質(zhì)下白質(zhì)容量明顯降低[2]。臨床研究亦發(fā)現(xiàn)BPD存活兒發(fā)生認(rèn)知、語言和行為障礙的發(fā)生率較正常兒童明顯增加[3]。

振幅整合腦電圖（amplitude-integrated electroencephalogram, aEEG）是一種利用振幅整合的波譜來研究腦功能的監(jiān)測技術(shù)，能夠直觀反映腦功能狀態(tài)，且具有無創(chuàng)、床旁監(jiān)測、操作簡便等特點(diǎn)[4]。aEEG可以連續(xù)監(jiān)測腦功能，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）[5]。研究報道，不同胎齡早產(chǎn)兒aEEG的成熟度與神經(jīng)發(fā)育變化相一致[6-12]。本研究擬探討B(tài)PD患兒與同胎齡非BPD患兒aEEG的臨床特點(diǎn)，為早期評估BPD患兒腦發(fā)育情況提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集湖北省婦幼保健院新生兒科2018年1月1日至2019年12月31日住院的、出生胎齡≤ 32+6周的早產(chǎn)兒為研究對象，診斷BPD的早產(chǎn)兒設(shè)為BPD組，同時采用隨機(jī)抽樣方法選取同胎齡的非BPD早產(chǎn)兒為對照組。BPD組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生胎齡≤32+6周，住院期間診斷BPD；（2）生后7 d內(nèi)入院；（3）住院時間≥28 d；（4）在糾正胎齡37周后至少完成1次aEEG監(jiān)測。采用2001年美國國立兒童健康與人類發(fā)育研究所制定的分度標(biāo)準(zhǔn)[13]：根據(jù)對氧依賴情況進(jìn)行BPD分度，在糾正胎齡36周或出院時根據(jù)需氧濃度分為輕度（未用氧）、中度（FiO2＜30%）、重度（FiO2≥30%或需機(jī)械通氣）。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生胎齡與BPD組相近（±1周）且不符合BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒；（2）臨床情況穩(wěn)定、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常，住院時間≥28 d。兩組排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性遺傳代謝性疾病及嚴(yán)重先天性畸形；（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；（3）新生兒重度窒息；（4）≥Ⅲ度顱內(nèi)出血；（5）膽紅素腦病。共納入BPD組156例，對照組156例。

1.2 相關(guān)疾病診斷

BPD和各合并癥診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照《實(shí)用新生兒學(xué)（第4版）》[14]。BPD定義為任何氧依賴（FiO2＞21%）超過28 d的新生兒。小于胎齡兒（small for gestational age, SGA）：出生體重在同胎齡兒平均第10百分位數(shù)以下或低于平均體重2個標(biāo)準(zhǔn)差的新生兒。腦白質(zhì)損傷（white matter damage,WMD）包括腦室旁白質(zhì)軟化和彌散性WMD（腦白質(zhì)和灰質(zhì)損傷）。動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus, PDA）：動脈導(dǎo)管持續(xù)開放。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病（retinopathy of prematurity, ROP）：視網(wǎng)膜血管阻塞或發(fā)育受阻、停止，繼而視網(wǎng)膜缺氧繼發(fā)新生血管形成（2期及以上病例納入本研究）。壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis,NEC）：以腹脹、嘔吐、腹瀉、便血，嚴(yán)重者發(fā)生休克及多器官功能衰竭為主要臨床表現(xiàn)，腹部X線檢查以腸壁囊樣積氣為特征（2期及以上病例納入本研究）。呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia, VAP）：患兒經(jīng)機(jī)械通氣至少48 h，同時需結(jié)合放射、臨床及實(shí)驗室標(biāo)準(zhǔn)做出診斷。敗血癥：致病菌侵入新生兒血液循環(huán)，并在其中生長繁殖和產(chǎn)生毒素，從而引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。

1.3 aEEG監(jiān)測

采用美國尼高力（Nicolet EEG v32）視頻腦電圖儀記錄aEEG。描記前常規(guī)清潔頭皮，接通電源，校正儀器電極放置于雙頂骨（相當(dāng)于10～20國際電極安放法電極位置的P3和P4）處，兩電極點(diǎn)距離為75 mm，參考電極放置距頭頂中央25 mm額中線上[15]。每次連續(xù)監(jiān)測4～6 h，于生后48 h內(nèi)進(jìn)行第1次監(jiān)測，其后每2周監(jiān)測1次直至出院（或監(jiān)測至糾正胎齡38～39周）。對aEEG圖形按背景連續(xù)性、睡眠-覺醒周期（周期性）、下邊界振幅和波譜帶寬跨度4個方面進(jìn)行評分和成熟性評估[9-11]。采用Burdjalov早產(chǎn)兒aEEG評分系統(tǒng)[10]計算總分（表1），兩組患兒的aEEG結(jié)果按照檢查時間（糾正胎齡≤28+6周、29～30+6周、31～32+6周、33～34+6周、35～36+6周、37～38+6周）進(jìn)行分層分析。

表1 Burdjalov早產(chǎn)兒aEEG評分系統(tǒng)

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間用兩樣本t檢驗，多組間用方差分析，組間兩兩比較用Dunnett-t檢驗（非BPD組為對照）；非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，兩組間用Mann-WhitneyU檢驗，多組間用Kruskal-WallisH檢驗，組間兩兩比較用Nemenyi法。計數(shù)資料用例數(shù)和率（%）表示，率的比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料及住院過程中并發(fā)癥情況

BPD組患兒156例，平均出生胎齡（29.1±1.8）周，平均出生體重（1 231±187）g。兩組患兒性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。BPD組SGA、WMD、PDA、ROP、NEC、VAP及敗血癥發(fā)生率高于非BPD組（P＜0.05），BPD組有創(chuàng)通氣時間及無創(chuàng)通氣時間長于非BPD組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒的一般資料及并發(fā)癥情況

2.2 兩組患兒不同糾正胎齡時aEEG總評分比較

BPD組患兒aEEG總評分僅在糾正胎齡33～34+6周時低于非BPD組（P＜0.001），余不同糾正胎齡兩組完成的aEEG總評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患兒在不同糾正胎齡時aEEG總評分比較 [M（P25，P75），分]

2.3 BPD組不同出生胎齡首次aEEG各參數(shù)比較

BPD組患兒按出生胎齡≤28+6周、29～30+6周及31～32+6周分組，3組患兒的aEEG連續(xù)性、周期性、下邊界振幅、波譜帶寬跨度、總評分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。出生胎齡≤28+6周的患兒aEEG連續(xù)性評分低于出生胎齡29～30+6周（P=0.009）和31～32+6周患兒（P＜0.001）。睡眠-覺醒周期評分方面，31～32+6周患兒高于出生胎齡≤28+6周和29～30+6周患兒（均P＜0.001）。下邊界振幅評分方面，出生胎齡≤28+6周患兒評分出生胎齡低于29～30+6周（P=0.004）和 31～32+6周患兒（P＜0.001）。波譜帶寬跨度評分方面，出生胎齡31～32+6周患兒高于出生胎齡≤28+6周（P＜0.001）和29～30+6周患兒（P=0.02）。3組aEEG總評分，兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，從小到大依次為出生胎齡≤28+6周、29～30+6周、31～32+6周（P＜0.05）。見表4。

表4 BPD組患兒不同出生胎齡首次aEEG各參數(shù)評分的比較 [M（P25，P75），分]

2.4 輕、中、重度BPD患兒與非BPD患兒不同糾正胎齡aEEG總評分比較

比較輕度BPD、中度BPD、重度BPD和非BPD組患兒在各糾正胎齡的aEEG評分，發(fā)現(xiàn) 糾 正 胎 齡 31～32+6周、33～34+6周、35～36+6周和37～38+6周4組aEEG總評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001）。其中，輕度BPD組在糾正胎齡33～34+6周的aEEG評分低于對應(yīng)胎齡的非BPD組患兒（P=0.004）；中度BPD組在在糾正胎齡31～32+6周、33～34+6周和 35～36+6周的 aEEG 評分低于對應(yīng)胎齡的非BPD組患兒（分別P=0.001、P＜0.001、P=0.001）；重度BPD組患兒在糾正胎齡 31～32+6周、33～34+6周、35～36+6周 和 37～38+6周的aEEG評分低于對應(yīng)胎齡的非BPD組患兒（分別P＜0.001、P＜0.001、P＜0.001、P=0.005）。見表5。

表5 4組患兒不同糾正胎齡aEEG總評分的比較 [M（P25，P75），分]

2.5 隨訪

BPD組與非BPD組患兒在糾正胎齡40周時各有132例及114例完成了20項新生兒行為神經(jīng)測定（NBNA）評分。非BPD組NBNA評分高于BPD組（34.4±1.4 vs 33.2±1.5，t=6.30，P＜0.001）。非BPD組、輕度BPD組、中度BPD組、重度BPD組的NBNA評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），中度BPD組和重度BPD組NBNA評分均低于非BPD組（P＜0.05），見表6。

表6 4組患兒NBNA評分的比較

表6 4組患兒NBNA評分的比較

注：a示與非BPD組比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) NBNA評分非BPD組 114 34.4±1.4輕度BPD組 58 34.1±1.2中度BPD組 44 32.9±1.3a重度BPD組 30 31.9±1.2a F值 34.39 P值 ＜0.001

納入本研究的BPD患兒中僅有76例隨訪至1歲，中、重度BPD患兒中死亡7例，34例隨訪至1歲。但由于出院后行aEEG檢查需留院時間較長，且與其他隨訪項目不能同時進(jìn)行，家屬多選擇做頭顱MRI等影像學(xué)檢查及相關(guān)神經(jīng)行為學(xué)隨訪評估，僅11例接受了出院后aEEG檢查，故本研究未能將該結(jié)果納入。

3 討論

除圍生期高危因素、嚴(yán)重腦損傷疾病等可導(dǎo)致早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育障礙[16-17]，BPD同樣可能導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育過程受損、腦癱等不良并發(fā)癥風(fēng)險增加[18]。早產(chǎn)兒腦組織具有豐富的軸突和樹突分支，神經(jīng)膠質(zhì)分化和髓鞘形成敏感，而病程中長時間用氧可能使BPD早產(chǎn)兒更易出現(xiàn)腦損傷[19]。BPD病程中的慢性缺氧和感染可能是引起B(yǎng)PD患兒腦損傷的重要因素,與非BPD患兒相比，BPD早產(chǎn)兒更易存在神經(jīng)發(fā)育不良的高危風(fēng)險[20-21]。

通過aEEG圖形變化可以定性評價早產(chǎn)兒腦發(fā)育，也可以通過aEEG的連續(xù)性、周期性、下邊界振幅和波譜帶寬跨度組成的評分系統(tǒng)，定量評價早產(chǎn)兒腦發(fā)育成熟度，結(jié)果可靠[22]。本研究對出生胎齡≤32+6周的BPD早產(chǎn)兒生后腦成熟度進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)出生胎齡越大，aEEG越成熟。既往有較多學(xué)者研究了無神經(jīng)異常的早產(chǎn)兒生后aEEG波形的變化規(guī)律，分析了不同出生胎齡和糾正胎齡早產(chǎn)兒aEEG振幅的參考值，并指出隨出生胎齡和糾正胎齡增加，連續(xù)性及睡眠-覺醒周期的成熟度比例增加，振幅下界逐漸上移，波譜帶寬跨度逐漸變窄[23-25]。本研究中BPD組早產(chǎn)兒aEEG特點(diǎn)與此規(guī)律一致。目前針對BPD患兒的神經(jīng)系統(tǒng)問題的研究，主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)晚期發(fā)育及預(yù)后等方面，缺乏利用輔助手段來預(yù)測及早期評估BPD患兒相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)異常的研究[26-28]。有研究發(fā)現(xiàn)在糾正胎齡34～35周早產(chǎn)兒中開始出現(xiàn)aEEG高評分，表明34周后可能是睡眠周期和其他指標(biāo)趨向成熟的起點(diǎn)[29]。本研究利用aEEG圖形研究發(fā)現(xiàn)BPD組中僅糾正胎齡33～34+6周患兒aEEG評分低于非BPD組，其他糾正胎齡評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明BPD患兒在糾正胎齡33～34+6周時神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育并不成熟，且落后于非BPD組，約2周后方可追趕上同胎齡的非BPD早產(chǎn)兒。

由于本研究排除了28 d內(nèi)死亡病例，故未采取2018年美國國立兒童健康與人類發(fā)育研究所的分度標(biāo)準(zhǔn)[30]，而是按目前臨床上應(yīng)用更普遍的2001年NICHD標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行BPD分級，將BPD組患兒分成輕、中、重度3組，分別與同胎齡非BPD組患兒進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)輕度BPD患兒神經(jīng)成熟情況除糾正胎齡33～34+6周外其余時段無明顯差別，而中重度BPD患兒會更早（糾正胎齡31～32+6周）出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育落后，并且神經(jīng)成熟度的追趕時間延長，重度BPD患兒甚至在糾正胎齡37～38+6周時神經(jīng)系統(tǒng)成熟度仍未達(dá)到同胎齡非BPD早產(chǎn)兒水平。有研究證實(shí)，中重度BPD可加重早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷程度和腦干聽覺神經(jīng)損傷，增加早產(chǎn)兒6個月時神經(jīng)行為障礙發(fā)生率[31]。本研究亦發(fā)現(xiàn)中重度BPD的早產(chǎn)兒腦損傷更嚴(yán)重，與之相符。

此外，本研究仍存在不足，首先，未分析兩組患兒母孕期病史，患兒生后的喂養(yǎng)、用藥史及體格發(fā)育情況，這些可能是影響患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及aEEG的混雜因素。其次，本研究為回顧性研究，存在部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失。最后，本研究僅分析了兩組患兒的aEEG評分，未結(jié)合頭顱超聲、MRI結(jié)果及神經(jīng)行為學(xué)檢查等指標(biāo)，對早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的評估存在一定的局限性。

早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育軌跡具有不一致性與可塑性，本研究探討了出生胎齡≤32+6周BPD患兒的aEEG隨著糾正胎齡增長的變化特點(diǎn)及臨床意義，提示中重度BPD早產(chǎn)兒更容易出現(xiàn)神經(jīng)行為發(fā)育落后。研究顯示，BPD患兒出院時容易發(fā)生宮外發(fā)育遲緩、頭圍增長相對緩慢，而且糾正胎齡6月齡及9月齡運(yùn)動發(fā)育落后于非BPD早產(chǎn)兒[26]。在糾正年齡1歲時即表現(xiàn)出認(rèn)知發(fā)育遲緩，在糾正年齡2歲時認(rèn)知發(fā)育遲緩更加顯著[28]。提示臨床醫(yī)生需注意動態(tài)監(jiān)測該類患兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，有助于早期及時干預(yù)，而aEEG可以作為早期評估的方法之一。