原發性高血壓兒童血尿酸水平與心臟亞臨床損傷的相關性

侯淼 孫凌 周萬平 丁粵粵 徐秋琴 曹磊 沈潔 楊道平 呂海濤

（蘇州大學附屬兒童醫院心血管內科，江蘇蘇州 215000）

高血壓病是危害人類健康最常見的疾病之一。值得關注的是，近年來伴隨兒童肥胖發病率的不斷增加，兒童原發性高血壓的發病率不斷增加。研究顯示，不同地區的肥胖兒童中原發性高血壓的檢出率不等，可高達8.6%～27%[1-2]。高血壓與成年人心肌梗死、心功能衰竭、腦卒中等的發生密切相關。但在這些心血管事件發生之前，在高血壓成年人中已觀察到左心室的亞臨床變化，包括左心室幾何結構、收縮和舒張功能的改變[3]。但是，目前原發性高血壓兒童左心室是否也存在類似的亞臨床改變尚不明確。

尿酸（uric acid）是人類嘌呤代謝的最終產物，多項流行病學研究及臨床研究發現，血尿酸水平增高與高血壓的發生密切相關[4-6]。最近的一項薈萃分析研究表明，血尿酸水平每升高1 mg/dL，會導致高血壓的發生風險增加13%[7]。尿酸可以影響平滑肌細胞功能[8]，在高血壓所致心臟靶器官損害中發揮關鍵作用。研究已經證實，高尿酸血癥是成年人高血壓患者左心室肥厚及左心室向心性改變的獨立危險因素[9]，但目前有關血尿酸水平與高血壓心臟損害的研究多集中在成年期，有關兒童期原發性高血壓的血尿酸水平與其左心室亞臨床改變的關系尚不明確。為此，本研究回顧性分析我院收治的原發性高血壓患兒的臨床資料，探討原發性高血壓患兒血尿酸水平與其左心室亞臨床損害的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2020年6月于我院住院、初次診斷為原發性高血壓的55例患兒為研究對象[平均病程（0.8±0.3）年]?；仡櫺苑治銎渲委熐暗呐R床資料及實驗室檢查結果，并評估其左心室亞臨床損害情況。入選患兒符合《中國3～17歲兒童性別、年齡別和身高別血壓參照標準》的高血壓診斷標準[10]：3次或3次以上平均收縮壓和/或舒張壓大于或等于同性別、年齡和身高兒童血壓的第95百分位數為高血壓。

納入標準：年齡6～18歲；初次診斷為原發性高血壓。并選取我院同期同年齡、同性別、相同社區來源的正常體檢兒童45例為對照組。分別記錄兩組兒童的基本臨床特征，包括性別、年齡、身高、體重、血壓，并計算體重指數。

本研究已通過我院醫學倫理委員會批準（編號：2020CS076），研究對象的監護人均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 生化指標的檢查

所有標本均在我院臨床檢驗科完成。研究對象空腹12 h后，于次日清晨采集靜脈血。血液標本3 000 r/min 離心15 min后，分離血清，檢測三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血糖、胰島素、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、尿素氮、肌酐、尿酸、C反應蛋白水平。血尿酸水平增高的判斷標準[11]：1～10歲兒童＞320 μmol/L；11～15 歲 女 童 ＞350 μmol/L，11～15歲 男 童 ＞470 μmol/L；＞15 歲 男 童 ＞420 μmol/L，＞15 歲女童 ＞360 μmol/L。

1.3 左心室功能參數

采用超聲心動圖檢測，記錄左心室收縮末內徑、左心室舒張末內徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度、左心房內徑（left atrial diameter, LA）及主動脈根部內徑（aortic root diameter, AO）等參數。計算左心室質量指數（left ventricular mass index, LVMI）和相對室壁厚度（relative wall thickness, RWT）[12]。 男 性 LVMI≥ 37.08 g/m2.7，女性LVMI ≥ 34.02 g/m2.7，判定為左心室肥厚[13]。計算左室射血分數（left ventricular ejection fraction,LVEF）和短軸縮短率（fractional shortening, FS），以判斷左室收縮功能[14]。測量二尖瓣口舒張早期峰值流速（E）和舒張晚期峰值流速（A），并通過組織多普勒記錄二尖瓣環舒張早期速度（e'）和舒張晚期速度（a'），計算E/A比值和E/e'比值，以判斷舒張功能。若E/e'＞14，診斷為舒張功能不全[15]。

1.4 統計學分析

采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用成組t檢驗；計數資料以例數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson相關分析探討血尿酸水平與左心亞臨床損害的相關性。為說明尿酸水平是否獨立于血壓影響左心亞臨床損害，進一步以偏相關分析探討矯正收縮壓影響后，血尿酸水平與左心亞臨床損害的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組兒童臨床資料的比較

高血壓組與對照組年齡和性別構成的比較差異無統計學意義（P＞0.05）。高血壓組體重指數、收縮壓、舒張壓、脈壓均明顯高于對照組（P＜0.05），血尿酸、丙氨酸氨基轉移酶、C反應蛋白水平均顯著高于對照組（P＜0.05）。兩組天門冬氨酸氨基轉移酶、尿素、肌酐、糖代謝和血脂指標之間的比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。另外，高血壓組有13例血尿酸水平增高，對照組無一例高于正常值。

表1 兩組兒童臨床資料的比較

2.2 兩組兒童左心亞臨床損害情況的比較

高血壓組左心室質量（LVM）、LVMI、RWT均顯著高于對照組（P＜0.05），其中20例（36%）出現左心室肥厚；高血壓組LA、AO也顯著高于對照組（P＜0.05）；高血壓組左心室舒張功能參數E/e'比值顯著高于對照組（P＜0.05），并且有1例兒童出現舒張功能不全，但兩組間E/A比值的比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組左心室收縮功能指標LVEF和FS的差異亦無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。

表2 兩組兒童左心肥厚及左心收縮、舒張功能參數的比較 （）

表2 兩組兒童左心肥厚及左心收縮、舒張功能參數的比較 （）

注：[LVM]左心室質量；[LVMI]左心室質量指數；[RWT]相對室壁厚度；[LA]左心房內徑；[AO]主動脈根部內徑；[E/e']二尖瓣口舒張早期峰值流速/ 二尖瓣環舒張早期速度的比值；[E/A]二尖瓣口舒張早期峰值流速/舒張晚期峰值流速的比值；[LVEF]左室射血分數；[FS]短軸縮短率。

指標 對照組(n=45)高血壓組(n=55) t值 P值LVM (g) 98±44 136±55 3.58 ＜0.001 LVMI (g/m2.7) 30±6 37±10 3.65 ＜0.001 RWT 0.31±0.05 0.34±0.06 2.86 0.005 LA (mm) 26.2±3.8 29.5±4.4 3.46 0.001 AO (mm) 20.7±2.9 22.1±3.3 2.02 0.041 E/e' 7.5±3.0 8.5±2.0 2.21 0.030 E/A 2.1±0.6 2.0±0.8 -0.41 0.685 LVEF (%) 73±3 73±5 0.25 0.804 FS (%) 43±5 42±4 -0.63 0.529

2.3 血尿酸水平與左心亞臨床損害的相關性

血尿酸水平與收縮壓呈明顯正相關，并且其與LVM、LVMI、LA和AO均呈正相關（P＜0.05），但其與左心收縮及舒張功能參數均無顯著相關性（P＞0.05），見表3。進一步調整收縮壓進行偏相關分析，血尿酸水平仍與LVM、LVMI、LA和AO呈正相關（P＜0.05），見表4。

表3 血尿酸水平與左心亞臨床損害的Pearson相關性分析

表4 血尿酸水平與左心亞臨床損害的偏相關分析

3 討論

近年來高血壓的發病率不斷增高，其可造成心臟、大腦、腎臟等靶器官損害，并顯著增加腦卒中及心臟病事件的風險，因此高血壓已經成為嚴重影響人類健康的公共衛生問題。目前我國兒童高血壓的發病率亦呈增高趨勢，學齡前兒童發病率為2%～4%，學齡兒童為4%～9%[16]。既往研究認為兒童高血壓中約有80%為繼發性高血壓[17]，但是隨著肥胖發病率的不斷增加，兒童原發性高血壓的發病率不斷增加，并且發病年齡不斷提前。近期Gupta-Malhotra等[18]對275例美國高血壓兒童的研究發現，兒童原發性高血壓的比例占全部高血壓兒童的43%。因此，重視兒童原發性高血壓兒童的靶器官損害，并發現其靶器官損害的高危因素，是目前亟待解決的臨床問題。

心臟是高血壓病早期主要受累的靶器官。持續的高血壓負荷首先且主要累及左心，主要表現為左心室肥厚，特別是LVM增加，左心室肥厚可損害左心室舒張功能，進而影響心臟的收縮功能，持續進展將出現心力衰竭。因為LVM受體重、身高的影響，因此本研究采用身高校正的LVMI可更準確地評估左心室肥厚的程度[17]。本研究發現原發性高血壓組兒童的LVMI明顯高于對照組兒童，并且有36%的原發性高血壓兒童出現左心室肥厚，說明這些兒童已經出現心臟的靶器官損害。既往國外研究發現兒童左心室肥厚的發生率為10%至50%不等[19-21]，但目前國內關于原發性高血壓兒童左心室肥厚發生率的研究相對有限。2019年劉楊等[22]對144例原發性高血壓患兒進行分析，發現左心室肥厚發生率為36.9%，本研究結果與之類似，這說明左心室肥厚在原發性高血壓兒童中已經相當普遍。值得重視的是，兒童原發性高血壓起病隱匿，通常為體檢時發現，本研究中這些高血壓兒童平均病程尚不足1年，但已經有1/3的兒童出現左心室肥厚，提示其實際病程通常遠大于發現時間。因此，應進一步開展大規模的人群研究，以明確兒童原發性高血壓發生左心室肥厚與其病程的確切關系。

近年來的研究認為，LA和AO增大也是高血壓靶器官損害的早期改變[23-24]，但有關兒童高血壓對左房及主動脈根部結構影響的研究尚且不多，國內尚無類似報道。本研究發現高血壓兒童LA和AO均明顯高于對照組兒童，這與成人原發性高血壓的研究結果類似[25]。另一方面，本研究發現原發性高血壓兒童的舒張功能參數E/e’明顯高于正常兒童，并且有1名兒童出現舒張功能不全，提示原發性高血壓兒童可在早期出現包括左心房擴大、主動脈近端擴張、舒張功能受損在內的多種亞臨床心臟靶器官損害。

近期國內外研究發現，兒童血尿酸水平增高是導致代謝性疾病[26]、慢性腎臟疾病[27]和高血壓[28]發生的獨立危險因素。目前兒童高尿酸血癥和高血壓及其靶器官損害的關系正受到越來越多的關注。本研究發現高血壓兒童血尿酸水平顯著高于正常兒童，并且高血壓兒童的血尿酸水平不僅與其收縮壓水平呈正相關，還與左心室亞臨床改變指標LVMI、LA和AO呈正相關，提示原發性高血壓兒童的血尿酸水平增高可能與其左心靶器官損害的發展密切相關。即使在校正收縮壓的影響后，血尿酸水平仍與左心室亞臨床改變指標呈正相關，進一步說明血尿酸水平增高是心臟靶器官損害的危險因素，并且獨立于血壓水平對心臟的影響。目前研究表明，尿酸可抑制一氧化氮生成[29]，刺激炎癥介質的釋放[30]，并直接導致內皮功能障礙及血管平滑肌細胞增殖[31]，這些都可促進心臟靶器官損害[32]，提示高血壓患兒伴血尿酸水平增高者，需高度警惕心臟靶器官損害的發生。值得注意的是，本研究中，血尿酸水平與心臟舒張、收縮功能參數并沒有相關性，這與成年期高血壓的研究結果不一致[33]，這可能與本研究納入人群的病程較短有關。有關血尿酸水平與原發性高血壓兒童心臟舒張、收縮功能的關系，有待進一步的隊列研究證實。

綜上所述，原發性高血壓患兒就診時已發生亞臨床心臟損害，主要表現為心臟肥厚、舒張功能受損、左房及主動脈根部增大，且血尿酸水平增加與原發性高血壓患兒心臟亞臨床損害顯著相關，提示臨床工作中應注意監測原發性高血壓患兒的血尿酸水平，以警惕心臟亞臨床損害的發生。