多中心多學科綜合治療兒童腎臟惡性腫瘤的療效分析

尹澤西 賀湘玲 何軍 田鑫 朱呈光 陳可可 鄒潤英游亞蘭 姜新萍 湯文芳 曾敏慧 黃志君 姚安琪

（1.湖南師范大學第一附屬醫院/湖南省人民醫院兒童醫學中心血液腫瘤科，湖南長沙 410005；2.湖南省兒童醫院泌尿外科，湖南長沙 410007；3.婁底市中心醫院兒科，湖南婁底 417000）

兒童原發性腎臟腫瘤95%以上為惡性，占所有兒童癌癥的4%～7%[1]。腎母細胞瘤，又名Wilms瘤（Wilms' tumor, WT），是兒童時期最常見的腎臟惡性腫瘤，約占兒童腎臟腫瘤的90%[2]。其他相對少見的腎臟惡性腫瘤包括腎透明細胞肉瘤（CCSK）、腎細胞癌（RCC）、腎惡性橫紋肌樣瘤（MRTK）、先天性中胚層腎瘤（CMN）等。近年來，手術聯合放化療的綜合治療模式大大提高了兒童腎臟惡性腫瘤的長期無病生存率，美國兒童腫瘤協作組（COG）和歐洲國際兒童腫瘤學會（SIOP）均報道過WT長期無事件生存率達90%以上[3]。國內有人曾報道北京大學第一醫院兒科單中心WT多學科綜合治療（multi-disciplinary teamwork, MDT）的療效分析：2010年采用MDT模式治療WT的4年無事件生存（event free survival,EFS）率為90.15%（中位隨訪時間52個月），2018年經進一步完善MDT流程后再次報道的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期WT的5年EFS率分別為100%、92%、89%、67%[4]，接近國際先進水平?，F對我院、湖南省兒童醫院及婁底市中心醫院采用MDT模式治療兒童腎臟惡性腫瘤的療效進行分析，評估其可行性、經濟性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2020年1月于湖南省人民醫院兒童血液腫瘤科、湖南省兒童醫院泌尿外科及婁底市中心醫院就診，并按廣東省抗癌協會小兒腫瘤專業委員會2010年制定的兒童腎母細胞瘤診治方案（GD-WT-2010）或中國抗癌協會小兒腫瘤專業委員會2016年制定的兒童腎母細胞瘤診斷治療建議（CCCG-WT-2016）[5]接受治療的腎臟惡性腫瘤患兒55例為研究對象，其中男24例，女31例，男女比例1 : 1.3，中位起病年齡2（1～11）歲。所有患兒均行活檢和/或手術切除后經腫瘤病理診斷明確。無嚴重器官功能障礙。本研究已獲得湖南省人民醫院醫學倫理委員會批準[（2018）科研倫審第（43）號]。

1.2 診療方案

根據患兒初診時臨床表現（腹部腫塊、血尿等）進一步行腹部彩超及腹部增強CT檢查，提示腎臟腫塊者，根據影像學特點：平掃呈密度不均勻腫塊，增強掃描腫瘤呈不均勻強化[6]，擬診為腎臟惡性腫瘤；必要時行神經元特異性烯醇化酶、尿香草苦杏仁酸等腫瘤標記物檢查以排除神經母細胞瘤、生殖細胞腫瘤等；如發現有轉移灶者行全身骨掃描或PET-CT等檢查進一步評估；初診為腎臟惡性腫瘤后，經術前病理活檢或手術切除腫瘤后病理活檢分析確診，最后參照美國兒童腫瘤協作組的分期標準[7]與病理分型確立病理分期與分型：分為預后良好（FH）型和預后不良（UFH）型。

根據患兒初次診斷時腫瘤大小、影像學、病理活檢、有無腫瘤破裂及轉移情況確定病理分期和組織學亞型，并與患兒家屬充分溝通并簽署知情同意書后，予以相應手術、化療和放療。初診時手術難度大，有腫瘤破裂出血風險者可先行穿刺活檢后再行術前化療（長春新堿+放線菌素D+阿霉素），擇期手術，再行放化療。放療一般于術后1個月內開始（手術日為第1天），FH型Ⅰ/Ⅱ期不需要放療；Ⅲ/Ⅳ期需術后放療，Ⅲ期原發病灶和全腹放療劑量分別為10.8 Gy、10.5 Gy；Ⅳ期原發病灶為Ⅲ期放療+選擇性轉移灶放療；Ⅴ期每側獨立放療。UFH型均行術后放療（CCCG-WT-2016建議局灶間變型Ⅰ期不放療）。具體術后化療方案見表1～2。多學科（小兒外科、超聲科、麻醉科、放射科、病理科、放療中心）診療流程圖見圖1。

表1 GD-WT-2010方案

表2 CCCG-WT-2016方案

圖 1 多學科診療流程圖 原則上雙側腎腫瘤的手術方式選擇雙側腫瘤剔除術（保腎手術），單側腎腫瘤選擇單側腎切除根治術。手術治療后1～2周進入術后化療。

1.3 隨訪

多數患兒長期門診隨訪，少數患兒進行電話隨訪，隨訪至2020年1月31日或發生終點事件（死亡），中位隨訪時間為21（0～51）個月。總生存（overall survival, OS）期指自患兒手術切除腫瘤日開始計算，直至目前隨訪截止時間為止；EFS期指自患兒手術切除腫瘤日開始計算，至發生任何事件的時間，包括死亡、疾病進展、疾病復發等。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0統計軟件對數據進行統計學分析，構成比用百分率（%）表示；采用Kaplan-Meier生存分析法對所有患兒進行生存分析。

2 結果

2.1 診斷及病理分期、分型

55例腎臟惡性腫瘤患兒均經病理活檢確診，病理分期：Ⅰ期10例（18%），Ⅱ期14例（25%），Ⅲ 期 22例（40%），Ⅳ 期 7例（13%），Ⅴ期2例（4%）；WT 48例（組織學分型：混合型33%、上皮型7%、胚芽型33%、間質型11%、局灶間變型2%、彌漫間變型2%），MRTK 2例，CCSK 3例，CMN 1例，RCC 1例；病理分型：FH型47例，UFH型8例。

2.2 治療

本組資料中，55例患兒腎臟腫瘤均經手術完整切除，術中無腫瘤破裂，術后無嚴重手術相關并發癥發生。14例患兒行術前化療，其中FH型13例（Ⅰ期3例、Ⅱ期2例、Ⅲ期5例、Ⅳ期2例、Ⅴ期1例），UFH型1例（Ⅳ期）；術前化療1～4輪，療效評估為部分緩解9例，疾病進展2例，疾病穩定3例。55例患兒中1例為RCC，根據國際腎癌治療指南[8]，以手術治療為主，聯合靶向藥物治療；因放化療在腎癌的治療中作用有限，故該患兒未行術后放化療；余54例患兒均行術后化療?；煹牟涣挤磻饕獮楣撬枰种啤⑵鞴俟δ軗p害和繼發感染，整個化療過程中FH型患兒共化療198次，其中發生骨髓抑制次數達187次，骨髓抑制發生率為94.4%（187/198）；UFH型患兒共化療51次，每次均出現不同程度骨髓抑制，骨髓抑制發生率為100%（51/51）。所有患兒在積極治療后都有所改善，沒有出現治療相關死亡事件。55例患兒經評估后有放療指征者31例，其中行放療者21例，因個人原因未行放療者10例；放療后不良反應少見，僅小部分患兒出現輕度胃腸道反應，主要表現為惡心、嘔吐，食納欠佳，無骨髓抑制及臟器功能損傷患者。

2.3 預后

隨訪55例腎臟惡性腫瘤患兒至2020年1月31日，54例生存，1例死亡，中位生存時間為26（3～60）個月。1例患兒術后化療4輪后復查考慮腫瘤轉移，放棄治療后死亡；1例為術后化療5輪后考慮復發放棄治療，隨訪外院治療，目前存活；1例為治療后1年出現肺轉移未治療，目前帶瘤生存。55例患兒中位隨訪時間21個月，OS率為98%，EFS率為95%，見圖2。

圖 2 55例患兒生存分析圖

3 討論

兒童腎臟惡性腫瘤的治療手段以手術、化療、放療為主導，其他還包括：自體腎移植、生物靶向治療、大劑量化療聯合自體造血干細胞移植等。手術治療是其最主要的治療手段，但單純的手術治療，患者的復發率高，生存率低；故聯合放化療的多學科綜合治療對于提高患者的生存率起著至關重要的作用。目前MDT是公認的治療腫瘤的較好模式，湖南省人民醫院兒童血液腫瘤科于2016年成立MDT中心，以兒童血液腫瘤科為中心，涵蓋小兒外科、超聲科、麻醉科、放射科、病理科、放療中心等多個學科；聚集湖南省人民醫院各科優勢資源，以患者為中心、綜合多學科意見，針對每一個患兒，依據其特點，做出精準診斷、分期、分型和治療的個體化方案，以最終提高長期療效；同時避免過度醫療，降低醫療費用，很大程度上改善了患者的就醫體驗。MDT主要針對住院患者，全面完善相關檢查資料后，首先由主管醫師發起MDT申請，確定會診討論時間，其次各位專家通過對資料分析提出個人意見，最后由MDT主任總結后與患者家屬會談，經家屬同意后進行治療。本研究由湖南省人民醫院小兒血液腫瘤科牽頭，聯合湖南省兒童醫院泌尿外科、婁底市中心醫院兒科，收集多中心相關病歷資料進行療效分析。

腎腫瘤的完整切除是治療兒童腎臟惡性腫瘤的關鍵步驟，目前手術方式主要有：累及單側腎臟的單側根治性腎切除術、累及單側或雙側的腎單位保留手術（NSS）和腹腔鏡手術（微創手術（MIS）；另外，自體腎移植（KAT）作為腎移植手術的最終途徑，是目前腎腫瘤手術中很少使用的一種方法，得益于NSS和MIS的不斷改進[9]。甚至有文獻報道：機器人輔助腹腔鏡（RAL）的全腎和部分腎切除術治療兒童腎臟惡性腫瘤，相比較于開放手術，手術時間相似，但住院時間更短[10]。本研究中55例患兒均采用手術完整切除腫瘤，主要手術方式有：開放性腎腫瘤根治術+淋巴結清掃術、腹腔鏡下腎腫瘤保留腎單位腎部分切除術、腹腔鏡下腎腫瘤根治術。有1例Ⅳ期患兒行右腎腫瘤根治性切除術+右腎靜脈及下腔靜脈癌栓取出+下腔靜脈重建術后發現肺部楔形結節，經手術切除病理活檢證實為錯構瘤，目前無病生存中。據統計，約11.1%的WT可擴散至腎外血管，包括腎靜脈、下腔靜脈，還有少數可侵及右心房[11]；NWTS-4研究報告顯示，87%下腔靜脈和58%右心房受累患兒在化療后其瘤栓均明顯消退，故先行輔助化療后再行切除可以顯著降低病死率[12]。雙側WT的治療一直是個難題，因其存在終末期腎病的風險，新輔助化療和NSS已被作為指導原則；僅少數患者行雙側腎移植手術[13]。本研究中1例雙側WT患兒經術前化療4輪后行左腎切除術，繼續化療后行二期右側保留腎單位部分腎切除術，隨訪至今無病生存。

根據COG和SIOP的數據，目前WT患兒的生存率已從過去的5%提高到現在的90%左右，主要原因是手術、化療和放療的多學科綜合治療結果[14-15]。SIOP和COG作為世界各地管理WT的兩大準則，雖然治療策略有所不同，但生存率無差別，化療用藥亦無明顯差別。在本研究中的兩種方案GD-WT-2010和CCCG-WT-2016[5]中，均以COG的化療方案為模板，參考SIOP方案，結合中國國情及以往治療經驗修改而來。其用藥無顯著差異，均包括長春新堿、放線菌素D、阿霉素、環磷酰胺、依托泊苷，但劑量稍有差異。所有患兒中位隨訪時間21個月，中位生存時間26個月，OS率達98%，EFS率達95%。近期，Cunningham等[16]就全球WT的總體發病率及預后做了相關統計，發現高收入國家WT的OS率為70%～97%，中上收入國家WT的OS率為61%～94%，中下收入國家WT的OS率為0～85%，低收入國家WT的OS率為25%～53%。本組病例OS率達高收入國家水平，很大程度上肯定了該治療方案的療效。但本組樣本量較小，有待擴大樣本量進一步證實。

罹患惡性腫瘤的兒童患者作為一個特殊的無收入群體，在漫長的治療周期中既增加了家長的精神壓力，也帶來了一定的經濟壓力，使得部分家屬放棄治療。MDT模式通過早發現、早診斷、早治療可以明顯降低治療費用，另外化療相關副作用發生率低、預后好、生活質量佳。本研究55例患兒中，僅2例在治療過程中放棄治療。

MDT模式是現代國際醫療領域的領先診療模式，本研究中泌尿外科、放療科、放射科等多學科共同努力，為患者制定最佳治療方案，得到了較好的生存率。通過研究兒童腎臟惡性腫瘤的一般臨床資料、手術資料、放化療資料等，總結特點，評估療效，肯定了MDT的有效成果。從最初的單一手術治療發展到手術聯合化療、手術聯合放化療，直到目前以MDT模式為主的綜合治療，長期療效不斷提高，并且持續改進完善MDT流程，對于進一步提高腫瘤患兒長期無病生存率有一定的積極影響。