中重度缺氧缺血性腦病新生兒亞低溫治療誘導期血流動力學的變化探討

李建波 吳文燊 杜邦 徐鳳丹 李寧 列錦艮 何曉光

（廣東醫科大學附屬東莞兒童醫院新生兒科，廣東東莞 523325）

缺氧缺血性腦?。╤ypoxic ischemic encephalopathy, HIE）是新生兒死亡和殘疾的重要原因[1]。目前亞低溫治療作為中度和重度HIE的標準治療方案之一取得了極大成功，但HIE患兒仍然有30%～70%的死亡或殘疾風險[2-3]。亞低溫治療是指采用人工誘導的方法將機體溫度降低2～5℃，以減少急性缺血性事件后的二次能量衰竭，具有神經保護作用[4]。全身性亞低溫治療過程中核心溫度的降低導致一系列生理學參數的改變，包括心率（heart rate, HR）、呼吸、血壓、心輸出量（cardiac output, CO）、外周血管阻力等[5-6]。有研究顯示，隨著全身溫度下降，低溫帶來的全身不良反應也相應增多。在心臟驟停、心臟手術或急性中風的成人中，亞低溫治療對心血管系統的不良事件有被報道[7-9]。有文獻報道，使用彩色多普勒方法，對亞低溫治療HIE的新生兒進行CO測量，結果發現降溫和復溫對CO有影響[10-11]。亞低溫過程中，如果CO下降超出一定范圍，可能會進一步影響腦血流動力學，從而加重腦損傷的程度。阻抗法是一種無創、連續監測CO的方法，本課題組前期比較發現阻抗法與彩色多普勒法在測量CO方面一致性良好[12]。為了進一步探討中重度HIE新生兒在全身亞低溫治療中的血流動力學變化，本研究使用阻抗式無創血流動力學監測系統，對患兒全身亞低溫治療誘導低溫期前后血流動力學參數進行測量及比較，以期科學評估亞低溫下的血流動力學狀態，減少不必要、不恰當的干預，確保亞低溫神經保護策略的有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年7月至2020年4月在廣東醫科大學附屬東莞兒童醫院新生兒科住院，出生時發生窒息，診斷為中重度HIE并接受全身亞低溫治療的新生兒為研究對象，診斷標準參考文獻[13]。排除標準：患兒在誘導低溫期存在嚴重影響血流動力學的病理狀況，如嚴重影響血流動力學參數的動脈導管未閉、新生兒持續肺動脈高壓、休克，使用正性肌力藥物[多巴胺和/或多巴酚丁胺＞7.5 μg/（kg · min）]、縮血管藥物（腎上腺素或去甲腎上腺素）、大劑量抗驚厥藥物等。亞低溫指征：參照《亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病方案（2011）》[14]。亞低溫方法：采用全身亞低溫方法，將患兒置于遠紅外輻射式搶救臺，關閉輻射臺加溫裝置，使用亞低溫治療儀（美國CSZ水毯式醫用控溫儀Blanketrol?Ⅲ）對患兒進行全身亞低溫治療，控制直腸溫度在34℃（目標溫度），并維持72 h；治療結束后開啟輻射臺保溫裝置進行緩慢復溫，每2 h溫度上升0.5℃[12]；復溫后的24 h內繼續保留直腸溫度探頭，目標溫度36.0～36.5℃，確保嬰兒頭部無覆蓋物，自然冷卻。亞低溫結束后10 d內完善頭顱核磁共振和聽性腦干反應檢查。

該研究已獲得本院醫學倫理委員會的批準（倫2019121111）及患兒家屬的知情同意。

1.2 研究方法

記錄全身亞低溫治療誘導期開始時及達到目標直腸溫度34℃時患兒HR、平均動脈壓（mean arterial pressure, MAP）、 每 搏 輸 出 量（stroke volume, SV）、CO、心臟指數（cardiac index, CI）和總外周阻力（total peripheral resistance, TPR），同時記錄血乳酸和大腦中動脈阻力指數（resistance index, RI）。測量方法：采用阻抗式無創血流動力學監測系統進行血流動力學監測，獲得SV、CO、CI、TPR等參數結果。測量時患兒取仰臥位，將電極片分別粘貼在患兒腕關節和踝關節處動脈搏動明顯部位，連續間隔30 s采集3次數據，取平均值。

1.3 統計學分析

使用SPSS 19.0統計軟件對數據進行統計學分析。正態分布計量資料以均數±標準差（）表示；非正態分布計量資料用中位數（四分位數間距）[M（P25，P75）]表示；計數資料用率（%）表示。比較亞低溫前及達到目標直腸溫度34℃時血流動力學參數的差異采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

共有21例中重度HIE新生兒在亞低溫治療過程中進行無創血流動力學監測，其中男16例（76%），女5例（24%）；剖宮產3例（14%）；胎齡（39.6±1.1）周，出生體重（3 439±517）g；1 min Apgar評分為（4.5±2.1）分，5 min Apgar評分為（6.8±2.0）分，10 min Apgar評分為（8.0±2.0）分。16例新生兒行臍動脈血氣分析，pH值為6.9±0.1，BE值為-18.5±4.2；20例新生兒生后1 h行動脈血氣分析，pH值為7.2±0.1，BE值為 -12.0（-15.0，-6.1）。

2.2 誘導低溫期血流動力學變化情況

開始誘導低溫治療平均時間為出生后（1.8±1.1）h，開始誘導低溫前病人的平均核心溫度為（35.5±0.6）℃。2例患兒在誘導低溫期間接受了嗎啡鎮痛；21例患兒在誘導低溫期間均接受了靜脈鎮靜或抗驚厥治療（包括給予苯巴比妥鈉、地西泮和咪達唑侖）。與亞低溫前比較，患兒在達到目標直腸溫度34℃時，HR、CO和CI均明顯下降（P＜0.05），SV、MAP及RI差異無統計學意義（P＞0.05），TPR明顯升高（P＜0.05）。與亞低溫前比較，達到目標直腸溫度34℃時，患兒的血乳酸水平明顯下降（P＜0.05）。見表1。

表1 亞低溫前與達到目標直腸溫度34℃時患兒血流動力學參數比較 （n=21，）

表1 亞低溫前與達到目標直腸溫度34℃時患兒血流動力學參數比較 （n=21，）

注：[HR]心率；[MAP]平均動脈壓；[SV] 每搏輸出量；[CO]心輸出量；[CI]心臟指數；[TPR] 總外周阻力；[Lac]乳酸；[RI]大腦中動脈阻力指數。

指標 亞低溫前 達到目標直腸溫度34℃時 t值 P值HR (次 /min) 129±12 102±14 8.541 ＜0.0001 MAP (mm Hg) 50±7 51±5 -1.417 0.173 SV (mL/kg) 1.6±0.6 1.6±0.9 0.146 0.885 CO [mL/(min · kg)] 196±89 158±90 2.190 0.041 CI [mL/(min · m2)] 3.0±1.2 2.4±1.2 2.408 0.026 TPR [(dyn · s)/cm5]7 703±2 57910 202±3 870-3.293 0.004 Lac (mmol/L) 8±5 5±4 3.851 0.001 RI 0.67±0.10 0.65±0.08 1.113 0.279

3 討論

低溫對血流動力學指標有影響。在本研究中，中重度HIE患兒在接受全身亞低溫治療誘導低溫期間血流動力學發生了顯著的變化。在誘導低溫期間，HR下降，SV無明顯變化，CO及CI下降，TPR升高。

通過動物實驗發現在降溫過程中，豬的心率從89次/min下降到65次/min，CO從6.1 L/min下降到（4.4±0.2）L/min[15]。在臨床試驗中同樣發現低溫對CO有影響，Yoon等[11]對32例新生兒進行亞低溫治療的研究中，與對照組相比，亞低溫組患兒在亞低溫期間的左心室心輸出量（LVCO）、降主動脈血流量（DABF）、DABF/LVCO比值明顯降低，降主動脈抵抗指數升高、尿量減少，說明低溫會影響機體血流動力學從而影響器官灌注。

窒息后患兒大腦血流動力學的改變是腦損傷的重要原因之一，原發階段缺氧缺血事件導致腦血流和氧運減少，細胞損傷，后進入潛伏階段，腦氧合和灌注恢復，但窒息后不同程度的血管舒縮性麻痹可能導致過度灌注，同時再灌注后自由基的生成增加及細胞內鈣超載可能加重腦損傷[16]，減少再灌注期間充血是亞低溫治療實現神經保護作用的途徑之一[17]，其他途徑包括降低腦細胞代謝水平，減少氧和能量的消耗，減少細胞外谷氨酸積累，抑制缺氧缺血后細胞因子的釋放，抑制caspase酶從而阻止程序性細胞死亡等[18-19]。低溫治療方法有兩種：選擇性頭部低溫和全身低溫，全身性亞低溫不僅降低腦部細胞基礎代謝水平，全身基礎代謝率也同時下降，對各系統的損傷恢復可能更好。但隨著全身溫度的下降，低溫帶來的全身不良反應也相應增多[20]。既往的臨床觀察研究提示，在體溫降低期間，機體的外周血管收縮、心動過緩、心律失常、低血壓、CO減少，血液黏滯度增加等[21]。雖然亞低溫對大腦有保護作用，但由于血流動力學受影響，可能會影響在亞低溫期間腦灌注水平，特別是在實施全身亞低溫的情況下。HIE患兒血流動力學不穩定，李愛麗[22]將HIE患兒與健康新生兒進行腦動脈血流動力學比較研究，發現HIE患兒與對照組比較，大腦前、中、后動脈收縮期峰值流速、舒張期峰值流速及平均流速均降低，血管阻力指數增高。亞低溫會降低CO，如果CO下降超出一定范圍，可能會進一步影響腦血流動力學，從而加重腦損傷的程度。

本研究的數據顯示，全身亞低溫治療誘導低溫前后SV的變化差異無統計學意義，低溫沒有降低SV，因為可以通過增加肌原纖維對心肌細胞內鈣離子的敏感性來增加心肌收縮力[23]，推測CO的下降主要是因為HR的下降。本研究同樣觀察到低溫增加外周血管阻力，TPR從誘導低溫前的（7 703±2 579）（dyn · s）/cm5增 加 到（10 202±3 870）（dyn · s）/cm5。接受亞低溫治療的嬰兒目標MAP不低于40 mm Hg[24]，在CO減少的情況下，機體通過外周血管的收縮增加阻力從而維持正常的血壓應該是合理的，阻力增加的另外一個原因可能是低溫下血液黏滯度的增加。CO、TPR和MAP的變化，在心血管生理機制上是合理的，可以提供低溫下合適的組織灌注和氧輸送；我們同時觀察到，與誘導低溫前比較，達到目標直腸溫度34℃時患兒的血乳酸水平明顯下降[（8.2±4.9）mmol/L vs（4.8±3.8）mmol/L]；誘導低溫前后患兒RI差異無統計學意義，但具體價值有待進一步研究。

在卵圓孔或動脈導管水平未出現大量分流的情況下，腦灌注與CO直接相關，尤其在窒息缺氧的情況下，腦血流的自動調節機制受損，這種相關性更加密切[25]。亞低溫下CO的下降導致腦血流量的相對減少，減輕了再灌注損傷，同時，可以滿足腦耗氧量的相對減少。雖然目前尚不清楚在進行亞低溫情況下合適的CO，但我們認為在亞低溫過程中持續監測血流動力學是必要的，這有助于鑒別窒息后原發心肌損傷和低溫治療對心血管系統的影響，從而優化血流動力學管理策略。

本研究不足之處在于缺乏腦血流動力學及腦氧含量等參數，未能明確血流動力學指標的改變對腦灌注的影響。另外，本研究沒有選擇罹患中度和重度HIE但沒有進行全身亞低溫治療的患兒進行比較分析，只是對比了同一個病人在誘導低溫期前后的血流動力學改變，誘導低溫期一般1～2 h，已經能夠較好地提示溫度降低對HIE患兒血流動力學的影響。

綜上所述，全身亞低溫治療對窒息后中重度HIE新生兒的血流動力學產生顯著影響，表現為HR、CO和CI的下降，TPR升高，但SV無顯著改變。在全身亞低溫治療期間，需要進行持續的血流動力學監測，對血流動力學狀態的不恰當評估和干預，可能會降低亞低溫神經保護策略的有效性。