兒童周期性發(fā)熱-阿弗他口炎-咽炎-淋巴結(jié)炎綜合征13例臨床特點分析

黃繼謙 葉曉華 楊康康 上官瑤瑤 董翌瑋 鄭雯潔

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、育英兒童醫(yī)院兒童風(fēng)濕科， 浙江溫州 325027）

自身炎癥性疾病（autoinflammatory disorders）由先天性免疫遺傳缺陷引起，特征是涉及皮膚、關(guān)節(jié)、漿膜、胃腸道和其他組織的反復(fù)無菌性炎癥發(fā)作的一類疾病[1]。2015年由國際免疫學(xué)聯(lián)合會制定的原發(fā)性免疫缺陷病分類中，自身炎癥性疾病屬于其中第7種[2]。

周期性發(fā)熱-阿弗他口炎-咽炎-淋巴結(jié)炎（periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis, PFAPA）綜合征是兒童時期最常見的自身炎癥性疾病，具體發(fā)病機(jī)制及基因變異尚未明確[2]。PFAPA綜合征主要臨床表現(xiàn)為周期性發(fā)熱、阿弗他口炎、咽炎及頸部淋巴結(jié)腫大，病程為自限性，發(fā)熱間期無任何不適，生長發(fā)育同正常兒童[3]。目前國內(nèi)有少量病例報道[4-5]，但隨訪時間較短，治療手段單一，對臨床治療參考價值有限。本研究回顧性分析我院收治的13例PFAPA綜合征患兒的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、基因檢測結(jié)果、治療及隨訪情況，總結(jié)其臨床特點及治療與轉(zhuǎn)歸，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2016年4月至2019年11月我院風(fēng)濕科診斷的13例PFAPA綜合征患兒作為研究對象。 患兒均符合PFAPA綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：（1）5歲前出現(xiàn)的固定的周期性發(fā)熱；（2）無上呼吸道感染癥狀并伴阿弗他口炎、咽炎及淋巴結(jié)炎中至少1種表現(xiàn)；（3）排除周期性粒細(xì)胞減少癥；（4）發(fā)熱間期完全沒有癥狀；（5）生長發(fā)育正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）感染性疾病；（2）自身免疫性疾病；（3）惡性腫瘤性疾病；（4）其他遺傳性或明確病因的周期性發(fā)熱相關(guān)疾病。

1.2 研究方法

回顧性收集所納入的PFAPA綜合征患兒的臨床資料，包括年齡、性別、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查[血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、降鈣素原（PCT）、細(xì)胞因子（流式熒光法）]、治療方案、隨訪結(jié)果，分析患兒發(fā)熱期、發(fā)熱間歇期血炎性指標(biāo)結(jié)果。采集患兒及其父母外周血送第三方檢驗機(jī)構(gòu)（北京邁基諾基因檢測公司）行全外顯子或免疫基因組外顯子DNA檢測，采用Sanger測序方法驗證所有患兒及其父母相關(guān)的基因突變位點。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

運用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率（%）描述。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

13例PFAPA綜合征患兒中，男性10例，女性3例。均在3歲內(nèi)起病，平均發(fā)病年齡（14±10）個月，平均入院年齡（4.6±2.3）歲，生長發(fā)育均正常。1例患兒存在陽性家族史，其父親幼年時有“反復(fù)發(fā)熱、扁桃體化膿”病史，行“扁桃體切除術(shù)”后仍有間歇發(fā)熱，予“靜脈丙種球蛋白針劑”治療后發(fā)作減少，其余患兒無陽性家族史；均無近親婚配史。

2.2 臨床表現(xiàn)

13例PFAPA綜合征患兒均有周期性發(fā)熱表現(xiàn)，確診前反復(fù)發(fā)熱病史為（3.1±2.4）年，發(fā)熱期平均（4±1）d，年發(fā)作次數(shù)8～18次，發(fā)熱期均未超過7 d。13例發(fā)熱高峰時體溫均超過39℃，其中2例退熱前1 d體溫從39℃以上高峰降至38.5℃左右，第2天即降至正常，其余11例均從發(fā)熱高峰值急劇降至正常。發(fā)熱間歇期平均（30±5）d 。發(fā)熱時均有咽炎（100%），頸淋巴結(jié)炎11例（85%），阿弗他口炎5例（38%），皮疹2例（15%），肌痛1例（8%），熱性驚厥1例（8%），肝脾大1例（8%），腹腔積液1例（8%）。

2.3 實驗室檢查

13例PFAPA綜合征患兒發(fā)熱期ESR、CRP均升高，12例外周血白細(xì)胞（WBC）升高（92%），9例PCT升高（82%），8例SAA升高（89%）。未使用激素的情況下，在13例患兒共檢測的186次血常規(guī)和CRP中，可見隨體溫恢復(fù)，血WBC較CRP更快降至正常（圖1）。外周血WBC于體溫正常（1.1±0.8）d后降至正常，CRP于體溫正常（3.0±0.7）d后降至正常。發(fā)熱期WBC、CRP、ESR 3個指標(biāo)均升高，其中WBC為（17±6）×109/L，CRP為（99± 44）mg/L，ESR為（25±13）mm/h，發(fā)熱間歇期WBC、CRP、ESR均降至正常值。所有患兒血培養(yǎng)、EB病毒、非典型肺炎抗體、結(jié)核等相關(guān)病原學(xué)檢查均為陰性，血免疫球蛋白系列、補(bǔ)體、T淋巴細(xì)胞亞群、胸部CT或胸片均未見異常，1例患兒抗核糖核蛋白抗體陽性，余抗核抗體、抗核抗體譜均陰性 。

3例PFAPA綜合征患兒在發(fā)熱期檢測了細(xì)胞因子，其中2例白細(xì)胞介素（IL）-4升高，2例IL-6升高，1例IL-10升高。

圖1 13例PFAPA綜合征患兒發(fā)熱期外周血CRP（圖A）和WBC（圖B）隨時間變化趨勢圖 發(fā)熱期平均4 d，隨體溫恢復(fù)，患兒血WBC較CRP更快降至正常。CRP的參考值：0～8 mg/L；WBC的參考值：（5～12）×109/L。

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸

13例PFAPA綜合征患兒的發(fā)熱在不使用抗生素的情況下可逐漸恢復(fù)至正常。使用單劑量糖皮質(zhì)激素治療10例（潑尼松，1～2 mg/kg），給藥后當(dāng)次發(fā)熱均迅速緩解。當(dāng)下次周期性發(fā)熱發(fā)作時逐步減少激素劑量，下調(diào)至每次＜0.5 mg/kg時3例需要2次激素治療發(fā)熱方能緩解。使用激素并未中止周期性發(fā)熱的反復(fù)發(fā)作，且其中8例（80%）使用激素后發(fā)熱間歇期縮短，從平均29 d縮短至18 d。

使用西咪替丁治療4例，1例使用半年無發(fā)作，停藥后再次發(fā)作2次，再次使用西咪替丁治療半年后停藥，現(xiàn)已隨訪11個月，無再次發(fā)作；1例發(fā)熱間歇期由30 d延長至70 d，仍有反復(fù)發(fā)作后改為秋水仙堿治療；2例無效。

使用秋水仙堿治療4例，其中1例隨訪37個月，無再次發(fā)作，已逐步減少藥物劑量；1例隨訪16個月，無再次發(fā)作，藥物耐受性良好；另外2例中其中1例因腹瀉停藥，現(xiàn)仍每月發(fā)作1次，予非甾體類抗炎藥對癥處理，另1例因肝功能損害、肌酶升高而停藥，改為沙利度胺治療，隨訪10個月無再次發(fā)作。

扁桃體切除2例，其中1例已隨訪3年，無再次發(fā)作；另1例7年前（1歲）切除扁桃體，術(shù)后1～2年每半年發(fā)作1次，此后逐漸增加至3～4個月發(fā)作1次，第7年增加至每月發(fā)作1次，目前未予特殊用藥。

2.5 基因檢測

13例PFAPA綜合征患兒中6例行醫(yī)學(xué)全外顯子基因測序，7例行自身炎癥性疾病panel基因檢測，未發(fā)現(xiàn)單基因陽性結(jié)果，但其中6例（46%）檢測出父源或母源MEFV基因雜合突變。

3 討論

1987年，Marshall等[7]首次報道表現(xiàn)為周期性發(fā)熱伴有口炎、咽炎及淋巴結(jié)炎的一種疾病，以PFAPA綜合征命名此疾病。挪威一項隊列研究顯示其發(fā)病率為2.3‰，男性發(fā)病率高于女性[8]。常于5歲前起病，多在青春期自愈，10歲后罕見仍有癥狀[9]，亦有成人發(fā)病報道[10]。

本研究13例PFAPA綜合征患兒均在3歲內(nèi)起病，從起病到確診最長7年余，均診斷為“化膿性扁桃體炎”或“呼吸道感染”，有反復(fù)使用抗生素的治療經(jīng)歷。兒童扁桃體4～8歲才進(jìn)入發(fā)育高峰，所以對于年幼起病（≤3歲）的不明原因周期性發(fā)熱伴咽炎、頸淋巴結(jié)炎或阿弗他口炎，無咳嗽、流涕等呼吸道感染癥狀，伴有ESR、CRP等炎性指標(biāo)升高，且對激素治療反應(yīng)良好的患兒，應(yīng)警惕PFAPA綜合征，關(guān)注是否存在固定的發(fā)熱周期，每次發(fā)作癥狀是否相似，早期診斷可避免患兒長期反復(fù)使用抗生素，提高生活質(zhì)量。

對于PFAPA綜合征，目前無特異性實驗室檢查。在發(fā)作期，患兒的血WBC、CRP、ESR常增高，在發(fā)熱間歇期降至正常[6,11]。本研究結(jié)果顯示，患兒臨床癥狀緩解和非特異性炎癥指標(biāo)恢復(fù)基本平行。血WBC、ESR、CRP在發(fā)熱間歇期均可逐步恢復(fù)正常，其中血WBC恢復(fù)最快，其次是CRP，而SAA恢復(fù)較慢。自身炎癥性疾病患者發(fā)熱間歇期若SAA持續(xù)高于正常水平，有發(fā)生臟器淀粉樣變風(fēng)險[12]。SAA恢復(fù)較慢患兒是否存在預(yù)后不良風(fēng)險，有待進(jìn)一步驗證。部分患兒亦出現(xiàn)PCT升高，但均為輕度升高。

PFAPA綜合征易誤診為化膿性扁桃體炎。Gazi等[13]研究顯示，PFAPA綜合征與化膿性扁桃體炎在表達(dá)抗菌肽水平上沒有區(qū)別。國內(nèi)外對二者的相關(guān)研究極少，臨床上如何準(zhǔn)確、快速區(qū)分早期的PFAPA綜合征與化膿性扁桃體炎還有待進(jìn)一步研究。

PFAPA綜合征還需與感染性疾病、家族性地中海熱、腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性綜合征、冷炎素相關(guān)周期性綜合征等疾病鑒別[6]。尤其是間歇期炎性指標(biāo)未降至正常，且持續(xù)到下一個發(fā)熱周期出現(xiàn)，需仔細(xì)排除其他自身炎癥性疾病。有報道臨床診斷為PFAPA綜合征，最后基因確診為腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期熱綜合征（tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome）的病例[14]，所以建議對臨床表現(xiàn)不典型患兒仍需進(jìn)行基因檢測以排除其他導(dǎo)致周期熱的疾病。PFAPA綜合征的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，盡管不是單基因疾病，但據(jù)報道仍有10%～15%患兒有家族聚集性[15]。

本組病例MEFV基因雜合突變率高達(dá)46%。有研究顯示攜帶MEFV突變的PFAPA綜合征患兒臨床癥狀較輕，對低劑量激素反應(yīng)良好[16]。另有研究認(rèn)為存在MEFV基因變異PFAPA綜合征患兒對秋水仙堿的反應(yīng)更好[17-18]，但MEFV突變賦予的具體“保護(hù)”機(jī)制尚未闡明。

PFAPA綜合征的治療目標(biāo)主要是控制急性期癥狀，減少發(fā)作次數(shù)。鑒于它是一種自限性疾病，確診后可以觀察隨訪為主，僅予非甾體類抗炎藥對癥治療。當(dāng)家屬自覺周期性發(fā)熱對患兒日常生活學(xué)習(xí)有較大影響時，可提供以下幾個治療方案：（1）在發(fā)熱第1天予單劑量潑尼松（1～2 mg/kg）口服，大多數(shù)可在數(shù)小時內(nèi)緩解，若體溫48 h內(nèi)再次升高，可重復(fù)給藥1次[19]。一項納入301名PFAPA綜合征患兒的研究顯示，其中63%患兒發(fā)熱迅速控制，僅5%對激素治療無反應(yīng)[3]。本組病例中有3例患兒因發(fā)熱間歇期縮短或顧忌激素不良反應(yīng)而更換為西咪替丁治療，2例更換為秋水仙堿治療。（2）秋水仙堿：從小劑量開始，≤5歲 者≤ 0.5 mg/d；5～10 歲者 0.5～1.0 mg/d，≥ 10 歲 者1.0～1.5 mg/d，兒童最大劑量為2 mg/d[20]。本組患兒中秋水仙堿治療有效2例，其中1例隨訪37個月無再次發(fā)作，1例隨訪16個月無再次發(fā)作，目前均已減量治療。（3）西咪替丁：研究顯示西咪替丁治療PFAPA綜合征的有效率為20%～43%[6]。自1992年建議使用西咪替丁作為PFAPA綜合征的治療方法以來[21]，近年該治療方案的應(yīng)用逐漸減少，考慮與其有效率欠佳有關(guān)。本組病例中，4例使用西米替丁治療，2例有效。（4）扁桃體切除術(shù)：尤其適用于明顯扁桃體腫大，藥物治療無效或顧忌藥物不良反應(yīng)的患兒。一項隨機(jī)對照研究顯示，與非手術(shù)組比較，手術(shù)治療對立即緩解癥狀有顯著效果[22]。本組病例中，2例行扁桃體切除術(shù)，1例效果明顯，另1例術(shù)后發(fā)熱情況僅暫時好轉(zhuǎn)，隨年齡增長，發(fā)熱頻率增加。鑒于PFAPA綜合征是自限性疾病，是否施行手術(shù)治療應(yīng)與患兒家屬充分溝通。本組1例患兒有高熱驚厥，使用秋水仙堿因不良反應(yīng)而停藥，且家屬拒絕激素治療，嘗試沙利度胺治療反應(yīng)良好，提示沙利度胺可作為上述治療無效的二線治療。此外，匹多莫德因其免疫調(diào)節(jié)作用已被建議作為PFAPA綜合征的一種新的潛在治療方案[23-24]，一項隨機(jī)對照研究提示高劑量匹多莫德可以有效、安全地減少兒童PFAPA綜合征發(fā)作[25]。

綜上所述，年幼起病（≤3歲）的不明原因反復(fù)發(fā)熱伴咽炎、扁桃體炎患兒，臨床醫(yī)師應(yīng)警惕PFAPA綜合征。該病預(yù)后良好，有自限性，早期診斷可避免反復(fù)使用抗生素治療，有效提高患兒及其家庭生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。