兒童神經肌肉疾病患者的睡眠呼吸障礙特征分析

楊琴 鮑燕敏 路新國 贠國俊 劉愛良 鄭躍杰 文飛球

（深圳市兒童醫院 1.呼吸科；2.神經科；3.康復科，廣東深圳 518026）

神經肌肉疾?。╪euromuscular disease, NMD）是一組累及神經、肌肉系統，以運動功能障礙為主要臨床表現的疾病。根據病因和受累部位，NMD可分為不同類型，如運動神經元受累可導致脊髓性肌萎縮癥（SMA）；肌肉受累可導致肌營養不良癥，如Duchenne肌營養不良（DMD）和Becker肌營養不良（BMD）。雖然受累部位和疾病嚴重程度各不相同，但影響最大、受累最嚴重的是呼吸肌，可導致呼吸衰竭；呼吸受累是引起NMD死亡的主要原因[1]。睡眠呼吸障礙（sleepdisordered breathing, SDB）是NMD常見的呼吸并發癥，其發生率超過40%，兒童NMD發生SDB比率高達64%[2-3]。由于呼吸肌無力、肺體積減少、氣道塌陷等原因可引發各種SDB臨床癥狀及呼吸事件，包括夜間低通氣、低氧血癥、呼吸暫停等，嚴重損害患兒睡眠，影響其生長發育，隨著疾病進展，若錯過最佳呼吸治療時機可較早出現呼吸衰竭最終死亡[4]。早期SDB表現隱匿不易被識別，可最先在睡眠快速動眼（REM）期出現[5]，因此睡眠監測檢查對發現SDB十分重要，可為采取早期的呼吸管理措施提供可靠依據?，F階段由于NMD兒童進行多導睡眠監測（PSG）不普及，國內關于兒童NMD的SDB特征分析十分有限，目前僅1篇關于DMD患兒SDB分析[6]，因此亟待更多研究為臨床診療提供循證參考。本研究對至我院呼吸科行PSG的18例NMD患兒的SDB特征進行回顧性分析，旨在提高臨床醫師對NMD發生SDB的早期識別，以期結合病情盡早提供呼吸管理，最終延長其生存時間。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究組為2019 年1月至2020年9月已確診為NMD并在深圳市兒童醫院呼吸科行整夜PSG的18例兒童。NMD確診依據為臨床表現、肌酸激酶、肌電圖、肌肉活檢和基因檢測[7-9]。研究組中進行性肌營養不良12例，其中DMD 10例，BMD 1例，Bethlem肌病患兒1例；SMA 4例；幼兒神經軸索發育不良2例。選取同期主訴睡眠習慣異常至我科行PSG監測，年齡與研究組相匹配，無打鼾、張口呼吸癥狀，排除任何類型NMD，PSG結果顯示睡眠結構正常的11例兒童作為對照組。本研究已通過深圳市兒童醫院倫理審查（202008802）。

兩組排除標準包括：（1）合并嚴重肺實質疾病、心臟疾病、肝腎功能不全疾??；（2）各種內分泌和代謝性疾病；（3）其他原因所致的繼發性肥胖；（4）合并顱面部畸形或口、鼻、咽、氣道先天性解剖結構異常；（5）有早產或宮內發育遲緩病史；（6）存在活動性炎癥疾病、急性感染、腫瘤或長期使用抗炎藥物；（7）服用可能影響睡眠結構的藥物。

1.2 SDB日間和夜間癥狀

不同年齡正常兒童的睡眠結構參照文獻[10-11]，睡眠習慣異常參照兒童睡眠習慣問卷內容[12]。記錄人口學特征、體重指數[BMI，BMI=體重（kg）/身高（m）2]；根據文獻信息[13-14]，收集SDB癥狀，包括打鼾、日間呼吸困難、疲勞、注意力不能集中、晨起頭痛、嗜睡、情緒變化、夜間睡眠中斷及父母觀察到的睡眠呼吸暫停；PSG結果、呼氣末二氧化碳分壓（end-tidal carbon dioxide partial pressure, PetCO2）及肺功能指標。

1.3 肺功能及PetCO2監測

采用德國耶格Flow Screen肺功能儀，進行常規通氣肺功能檢查；采用德國耶格Master Screen潮式肺功能檢測儀，進行潮式肺功能檢測；收集所有入組NMD患兒肺功能指標，包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）及FEV1/FVC。采用北京金嘉信KIM605A二氧化碳監測儀記錄睡眠期間及清醒仰臥位PetCO2。

1.4 PSG檢測方法及觀察指標

采用德國施曼諾V5多導睡眠儀行整夜PSG。睡眠監測導聯包括腦電 （6導，分別為兩側中央部導聯、前額部導聯和枕部導聯）、眼電、下頜肌電、鼻氣流、胸腹部運動、腿動和血氧飽和度。由專業人員對睡眠分期和呼吸事件參照美國睡眠醫學會睡眠及相關事件判讀手冊進行判定[15-16]。觀察指標有：（1）睡眠參數：①總睡眠時間（min）：睡眠時段中實際睡眠時間，睡眠中所有REM期和非快速動眼（NREM）期睡眠的總和時間。②睡眠效率（%）：總睡眠時間占總臥床時間比例。③淺睡眠時間占總睡眠時間比例（%）：1期、2期睡眠時間占總睡眠時間百分比；④深睡眠占總睡眠比例（%）：3期睡眠時間占總睡眠時間百分比；⑤REM期睡眠占總睡眠時間比例（%）：REM期睡眠時間占總睡眠時間百分比。（2）呼吸事件：①低通氣指數（HI）：每夜睡眠中平均每小時低通氣事件次數；②中樞性呼吸暫停指數（CAI）：每夜睡眠中平均每小時中樞性呼吸暫停事件次數；③阻塞性呼吸暫停指數（OAI）：每夜睡眠中平均每小時阻塞性呼吸暫停事件的次數。④阻塞性呼吸暫停/低通氣指數（OAHI）：每夜睡眠中平均每小時發生阻塞性呼吸暫停事件、中樞性呼吸暫停事件與阻塞性低通氣的次數之和。⑤呼 吸 暫 停低 通 氣 指 數（AHI）：每夜睡眠中平均每小時呼吸暫停與低通氣的次數之和。⑥氧減指數（ODI）：每夜睡眠中平均每小時血氧飽和度下降≥3%的次數。⑦各睡眠期血氧飽和度數值（%）。

1.5 統計學分析

采用SPSS 25.0進行數據處理。正態分布計量資料用均值±標準差（）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態分布計量資料用中位數（四分位數間距）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例和百分率（%）表示，率的比較采用Fisher確切概率檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人口學特征

NMD組中，男16例（89%），女2例（11%）；起病年齡最小為1歲，入組年齡4～14歲，平均（7.8±2.8）歲；平均BMI為（17±5）kg/m2。對照組中，男5例（45%），女4例（55%），平均入組年齡（7.8±3.7）歲，平均BMI為（16±3）kg/m2。兩組入組年齡、BMI比較差異無統計學意義（P＞0.05），但NMD組中男性患兒比例高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 NMD組與對照組人口學特征比較

2.2 NMD組的SDB日間和夜間癥狀

18例NMD患兒中有16例（89%）存在SDB相關臨床癥狀，其中日間癥狀包括情緒變化5例，日間注意不集中5例，疲勞3例，晨起頭痛1例，嗜睡1例；夜間癥狀包括打鼾6例，夜間睡眠中斷4例，父母觀察到的睡眠中呼吸暫停2例。

2.3 NMD組肺功能及PetCO2結果

16例NMD患兒行常規通氣肺功能檢查，FVC為（1.6±0.5）L，FEV1為（1.5±0.5）L，FEV1/FVC為（93±5）%；2例行潮式肺功能檢測，結果均在正常范圍。18例NMD患兒睡眠期間PetCO2為（35.4±2.9）mm Hg，清 醒仰 臥 位 PetCO2為（40.0±2.9）mm Hg，均在正常范圍。

2.4 兩組睡眠結構特征比較

NMD組和對照組的睡眠結構比較，結果顯示NMD患兒存在睡眠質量異常。NMD組總睡眠時間及睡眠效率較對照組減少（P＜0.05），雖然兩組研究對象的淺睡眠和深睡眠占總睡眠比例相似，但NMD組的REM期睡眠時間在總睡眠時間中的比例較對照組下降（P＜0.05），見表2。

表2 NMD組和對照組睡眠結構特征比較

2.5 兩組睡眠呼吸事件及各睡眠期血氧飽和度特征比較

NMD組呼吸暫停和低通氣事件明顯增加，主要為阻塞性事件，其中17例（94%）患兒的OAHI＞1次/h，診斷為阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）。NMD組呼吸事件HI、OAI、OAHI、AHI較對照組增多（P＜0.05）。NMD組呼吸事件多伴有血氧飽和度下降，氧減事件多發生于REM期（P＜0.05），REM期血氧飽和度較對照組下降（P＜0.001），見表3。

表3 NMD組和對照組睡眠呼吸事件及各睡眠期血氧飽和度特征比較

3 討論

NMD患者發生SDB十分常見，且在病程早期即可出現SDB表現。隨著NMD病情進展，SDB發生率增加、癥狀進行性加重，會嚴重影響患者睡眠質量甚至危及生命。夜間呼吸功能障礙通常是NMD患者呼吸受累的首發表現，而PSG是監測SDB的金標準[17]。因此定期完善PSG檢查，早期發現SDB癥狀，對于指導NMD患者的后續呼吸管理及治療不可或缺。

本研究NMD以男性患兒為主，考慮與研究對象中DMD患兒占多數有關。16例（89%）患兒存在SDB日、夜間癥狀，而發生這些癥狀的最小年齡為1歲，說明SDB在NMD的病程早期就可出現，應引起臨床重視。

NMD患者的SDB癥狀主要由睡眠通氣不足和OSA引起。當患者存在夜間通氣不足，會出現睡眠多夢、晨起頭痛、白天焦躁不安、注意力不集中、日間嗜睡和情緒紊亂。若出現OSA，會表現打鼾、呼吸困難和覺醒[17]。根據NMD的類型及發病年齡不同，其SDB發病率及表現不盡相同。國外研究顯示[3]，64%的NMD兒童存在SDB并發癥。而本研究中89%患兒出現SDB相關日、夜間表現，比例高于國外研究，但與國內研究報道一致[6]。雖然SDB日、夜間癥狀缺乏特異性，但在DMD患者的晚期非臥床階段，只要出現SDB日、夜間癥狀，就符合使用無創通氣（NIV）指征[18]。因此臨床醫師應重視對NMD兒童進行SDB臨床評估，結合病情所處階段盡早采取合適的呼吸管理措施。

對兩組患兒進行PSG發現，NMD組睡眠結構已受影響，其總睡眠時間和REM期睡眠時間比例明顯減少，睡眠效率較對照組顯著下降。既往研究證實，NMD患兒睡眠效率會顯著降低至78%[3]，本研究結果與之報道一致。主要由于膈肌無力，患者在睡眠中出現氣體交換異常，通氣不足會引起睡眠期間頻繁出現呼吸紊亂，在REM期尤為顯著，導致睡眠片段化、睡眠時間減少，最終使總的睡眠效率明顯降低[19]。本研究NMD患兒主要為學齡期兒童，長期睡眠結構受損，將不可避免地影響生長發育、認知，因此需早期監測，酌情給予支持治療。本研究所有NMD患兒屬于多學科診療范疇，由我院專屬團隊共同管理、定期隨訪、密切監測病情變化，因此可及時根據病情予以相應處理。

本研究對兩組睡眠呼吸事件進行比較發現，NMD組OSA、低通氣事件的發生明顯高于對照組，這類呼吸事件多伴有血氧下降，且血氧下降在REM期更為顯著。既往研究證實，NMD 患者呼吸肌張力減退、活動降低可導致阻塞性通氣不足，隨后伴有微覺醒和血氧飽和度下降[17]。由于REM期呼吸與膈肌張力密切相關，因此氧減事件更易發生在該階段。值得注意的是，SDB呼吸事件最初出現在REM期，隨后可發展到NREM期，當病情進一步進展患者可出現日間呼吸衰竭[20]。因此，臨床醫師應對NMD患兒進行PSG長期隨訪觀察，盡早從PSG中找出病情進展的證據，可及時為患者提供有效的干預爭取時機。

研究指出，OSA大多發生在NMD發病的前十年，之后以二氧化碳潴留為特征的低通氣為主[5]。本研究17例（94%）NMD患兒確診OSA，高于國內研究報道[6]。分析本組病例OSA發生率高的原因是：（1）NMD組多數為小于10歲患兒（16例，89%），病程未超過10年，因此并發癥多以OSA為表現，病情不重暫無低通氣表現；（2）本研究OSA診斷標準采用的是我國最新兒童OSA指南[16]，即以OAHI＞1次/h確診，不同于既往國內AHI≥5次/h且最低血氧飽和度小于92%，也不同于國外兒童AHI≥1.5/h或青少年AHI≥5，且血氧飽和度不低于92%的診斷標準[19]。

現階段NIV仍然是有效改善NMD患者生活質量、提高肺功能和生存率最可靠的方法[12,21]。但啟動NIV治療的時間仍存在爭議。過早的NIV可能會導致膈肌萎縮、抑制中樞呼吸驅動、延長呼吸暫停時間、加劇二氧化碳潴留的風險[22-24]。使用太晚患者會較早出現呼吸衰竭，導致過早死亡[25]。國外建議DMD患者出現肺活量及夜間血氧飽和度下降、二氧化碳潴留和SDB癥狀即可使用NIV治療[26]。最新指南指出NMD若出現低通氣（PaCO2＞50 mm Hg持續≥2%的睡眠時間，或超過清醒基線10 mm Hg持續≥2%的睡眠時間），也應進行NIV干預[3]。本研究所有患兒肺功能均正常，睡眠期和清醒仰臥位的PetCO2均在正常范圍，但有1例SMA和1例DMD兒童確診重度OSA，并且存在夜間觀察到的呼吸暫停，排除了腺樣體肥大、扁桃體肥大后，按照我國兒童NIV指南標準[27]，給予了NIV治療，現隨訪觀察中。

SDB是兒童NMD十分常見且危害嚴重的并發癥，但由于PSG操作復雜、耗時長及臨床醫師對SDB認識不夠，現階段在國內對兒童NMD合并SDB進行PSG不多，對這類患兒的呼吸管理經驗也較少，不能準確地把握NIV使用時機。雖然此次研究入組病例數不多，但通過本研究可以發現，首先要對此類患兒進行關于SDB日、夜間癥狀及肺功能評估，需要進行整夜PSG才能準確地捕獲包括REM期的睡眠呼吸事件，確定OSA、低通氣、血氧下降等，通過以上全面評估最終給予患兒精準的呼吸管理治療方案，并長期隨訪觀察。