急性冠脈綜合征患者血清中白細胞介素-10 CXC趨化因子16水平變化及其意義

馬偉利， 蔡 穎， 寶鳳梅， 張鳳梅， 張莉莉

(遼寧省朝陽市中心醫院心內科， 遼寧 朝陽 122000)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是指冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩定發生破裂形成血栓，導致管腔狹窄或者堵塞所致的急性心肌嚴重缺血，是臨床常見的一組臨床綜合征[1]。ACS好發于中老年人，致殘率和致死率均較高，隨著我國人口老齡化加劇，ACS發病率呈逐漸上升趨勢，給患者家庭和社會造成巨大疾病負擔。早期診斷ACS并判斷疾病類型及病情嚴重程度，對指導臨床制定針對性治療方案改善患者預后具有積極意義。ACS主要病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成、破裂，形成血栓最終部分或者完全堵塞血管腔，而炎癥反應始終貫穿整個過程[2]。白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)是由T淋巴細胞、單核細胞等合成并分泌的主要在免疫應答中發揮負向調節功能的抑炎因子，可通過抑制IL-1β的表達而減弱炎癥反應，進而降低組織損傷程度，研究顯示[3]，IL-10是冠心病發生的保護因素，其水平上調可降低冠心病發生風險。趨化因子配體16(CXC chemokine ligand 16，CXCL16)是新近發現的CXC類趨化因子，具有清道夫受體、趨化因子及黏附因子等功能，通過介導炎癥反應過程而參與肝炎、腦梗死、冠心病等炎癥性疾病的發病過程[4]。關于IL-10、CXCL16與ACS發病的關系，目前相關研證據尚不足。本研究通過檢測血清IL-10、CXCL16水平，旨在探討其在ACS發病過程中的作用及其臨床意義。現報道如下：

1 資料與方法

1.1一般資料:收集2017年6月至2019年6月我院心內科收治的150例ACS患者(ACS組)為研究對象，納入標準：①結合典型臨床癥狀、心電圖檢查、實驗室肌鈣蛋白及心肌酶等指標檢測、冠狀動脈造影等檢查綜合確診為ACS，且符合美國心臟協會制定的相關標準[5]；②納入研究前患者未經類固醇等藥物治療；③臨床病歷資料完整者。排除標準：①肝、腎功能障礙者；②妊娠期以及哺乳期的女性患者；③急、慢性炎癥反應性疾病患者；④自身免疫性疾病患者；⑤合并有嚴重心力衰竭、心肌炎及其他心臟疾病的患者；⑥腦血管疾病患者；⑦合并急性肺栓塞等肺部疾病的患者；⑧精神疾病患者；⑨惡性腫瘤患者。并于同期隨機選取60例穩定性心絞痛患者(SAP組)和60例健康體檢者(對照組)為對照。三組性別、年齡、BMI等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究得到醫院倫理委員會的批準，研究對象及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2亞組分析:根據ACS疾病類型分為急性心肌梗死組(AMI組)，共79例，不穩定性心絞痛組(UAP組)，共71例；根據Gensini積分分為輕度病變組(Gensini積分：0～29分)，共65例，中度病變組(Gensini積分：30～59分)，共52例，重度病變組(Gensini積分：≥60分)，共33例；根據血管狹窄程度分為單支病變組(血管狹窄51%～75%)，共60例，雙支病變組(血管狹窄76%～90%)，共58例，3支病變組(血管狹窄≥91%)，共32例。

1.3方 法

1.3.1基線資料收集:收集ACS組、SAP組、對照組的臨床病歷資料，包括性別、年齡、身高、體重、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等水平。其中總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白采用氧化酶法測定，測定儀器為AU5800全自動生化分析儀(貝克曼庫爾特公司)。

1.3.2血清IL-10、CXCL16水平檢測:收集ACS組、SAP組患者入院時空腹肘靜脈血5mL，對照組于入院時收集，將血液標本在室溫環境下靜置30min后，以3000r/min的轉速離心10min，離心半徑為10cm，留取血清置于-80℃環境下保存，留待檢測。采用酶聯免疫吸附法檢測血清IL-10、CXCL16水平，試劑盒由美國R&D Systems公司提供，酶標儀為Bio-Rad Model 550。操作過程嚴格按照試劑盒上說明進行。

1.3.3冠脈造影評分:根據常規Judkins法對ACS患者進行冠脈造影，采用直徑法對冠脈造影狹窄程度進行判定，并通過Gensini積分系統對冠脈病變程度分段：冠脈狹窄程度1%～25%計為1分，26%～50%計為2分，51%～75%計為4分，76%～90%計為8分，91%～99%計為16分，100%計為32分；不同病變血管部位的權重系數：左主干病變為5，左前降支病變為2.5，中段病變為1.5，心尖支病變為1，第一對角病變、第二對角病變分別為1、0.5，回旋支近端病變為2.5，鈍緣支病變為1，中段病變為1.5，遠段和后降支病變均為1，后側支病變為0.5，右冠狀動脈近、中、遠段、后降支、右后室支病變均為為0.5。Gensini積分等于冠脈管腔狹窄程度與病變血管權重系數的乘積之和。冠脈輕度病變Gensini積分<50分，中度病變Gensini積分50～90分，重度病變Gensini積分>90分。同時冠脈管腔狹窄程度51%～75%定義為單支病變，管腔狹窄程度76%～90%定義為雙支病變，管腔狹窄程度≥91%定義為3支病變。

2 結 果

2.1ACS組、SAP組、對照組血清IL-10、CXCL16水平比較:ACS組、SAP組、對照組血清IL-10、CXCL16水平經方差分析，差異有統計學意義(F=457.434、178.653，P<0.05)，兩兩比較，ACS組血清IL-10、CXCL16水平高于SAP組和對照組(P<0.05)，SAP組與對照組血清IL-10、CXCL16水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 比較ACS組SAP組對照組血清IL-10 CXCL16水平

2.2ACS組不同疾病類型患者血清IL-10、CXCL16水平比較:AMI組血清IL-10、CXCL16水平高于UAP組(P<0.05)，見表3。

表3 比較ACS組不同疾病類型患者血清IL-10 CXCL16水平

2.3ACS組不同冠脈病變程度患者血清IL-10、CXCL16水平比較:ACS組不同冠脈病變程度患者血清IL-10、CXCL16水平經方差分析，差異有統計學意義，均P<0.05，兩兩比較，重度病變組、中度病變組血清IL-10、CXCL16水平高于輕度病變組，且重度病變組血清IL-10、CXCL16水平高于中度病變組(P<0.05)，見表4。

表4 比較ACS組不同冠脈病變程度患者血清IL-10 CXCL16水平

2.4ACS組不同冠脈病變支數患者血清IL-10、CXCL16水平比較:ACS組不同冠脈病變支數患者血清IL-10、CXCL16水平經方差分析，差異有統計學意義，均P<0.05，兩兩比較，雙支病變組、3支病變組血清IL-10、CXCL16水平高于單支病變組，且3支病變組血清IL-10、CXCL16水平高于雙支病變組(P<0.05)，見表5。

表5 比較ACS組不同冠脈病變支數患者血清IL-10 CXCL16水平

2.5ACS組患者血清IL-10、CXCL16水平與冠脈病變程度的相關性分析:經Pearson積矩相關分析，ACS組患者血清IL-10、CXCL16與Gensini積分呈正相關性(r=0.692、0.637，P<0.05)；經Spearman秩相關分析，ACS組患者血清IL-10、CXCL16與冠脈病變支數呈正相關性(rs=0.702、0.645，P<0.05)。

2.6血清IL-10、CXCL16對ACS患者的鑒別診斷價值:繪制ROC曲線，結果顯示IL-10、CXCL16對AMI、UAP均有鑒別診斷價值，并且兩指標聯合檢測的鑒別診斷價值較高，AUC為0.860(95%CI：0.835～0.907)，靈敏度和特異性分別為89.67%、82.39%，準確性為86.34%。見表6和圖1。

表6 血清IL-10 CXCL16對ACS患者的鑒別診斷價值

圖1 血清IL-10、CXCL16鑒別診斷ACS組AMI、UAP患者的ROC曲線

3 討 論

血管壁的慢性炎癥反應誘導冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩定破裂是ACS發生的重要基礎，在此過程中，多種炎癥細胞釋放的炎性因子發揮了重要作用[6]。IL-10在免疫應答過程中發揮免疫抑制效應，當炎癥反應對機體造成損傷時，IL-10水平顯著升高，以拮抗炎性介質作用。伏玲等[7]的結果顯示，IL-10表達上調與急性胰腺炎病情嚴重性密切相關，早期檢測診斷重癥胰腺炎的靈敏度和特異性分別為82.40%和95.00%。梁粵等[8]的結果表明，肺炎支原體患兒喘息組血清IL-10水平低于正常兒童組，由此推測IL-10負向調節炎癥反應。本研究顯示，ACS患者血清IL-10水平顯著高于SAP組合健康對照組，可能是因為冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成及破裂引起機體應激反應，激活全身單核/巨噬細胞系統，導致單核巨噬細胞、中性粒細胞大量聚集、浸潤，并釋放TNF-α、IL-8等炎性因子誘發炎癥反應，為調節機體促炎/抑炎平衡，炎性負向調節因子IL-10表達上調，以抑制炎性因子水平，從而減輕心肌炎癥反應[9]。

CXCL16與受體特異性結合后可趨化NK細胞、T淋巴細胞等到達不同組織器官，并分泌炎性因子而啟動炎癥反應，同時CXCL16通過與氧化低密度脂蛋白結合而發揮受體內吞作用，進而介導泡沫細胞形成[10]。也有研究表明，CXCL16表達上調通過激活NF-B信號通路可觸發炎癥性瀑布反應，最終導致腦血管疾病的發生。本研究中，相較于SAP組和健康對照組，ACS患者血清CXCL16水平升高，可能與以下機制有關：①CXCL16合成誘導NF-B/PI3K信號轉導途徑而使血管平滑肌細胞及內皮細胞大量增殖，導致動脈粥樣硬化形成；②CXCL16趨化并激活CD8+T細胞分泌γ-干擾素、TNF-β等炎性細胞因子，誘發炎癥反應促使動脈粥樣硬化斑塊形成；③CXCL16與氧化型低密度脂蛋白特異性結合后激活內皮細胞增殖，是動脈粥樣硬化及血栓形成的誘因。

結果還顯示，AMI患者血清IL-10、CXCL16水平高于UAP患者，提示兩指標與ACS疾病類型密切相關，繪制ROC曲線發現，血清IL-10、CXCL16可作為鑒別診斷AMI和UAP的生化指標，并且聯合檢測的診斷價值更高，此外，隨著冠脈病變程度加重以及冠脈病變支數增加，血清IL-10、CXCL16水平逐漸升高，提示血清IL-10、CXCL16與ACS病情嚴重性密切相關，其表達水平越高則患者病情越嚴重，可能是因為疾病越嚴重，炎癥反應越強，由此引發的抗炎反應越劇烈有關。相關性分析發現，ACS患者血清IL-10、CXCL16與Gensini積分、冠脈病變支數呈正相關性，進一步說明IL-10、CXCL16可輔助臨床評估ACS病情嚴重性。

綜上所述，血清IL-10、CXCL16表達上調參與了ACS發病過程，并且與病情嚴重性密切相關，早期聯合檢測可作為臨床輔助診斷ACS的重要標志物。