阿替普酶靜脈溶栓對(duì)急性缺血性腦卒中神經(jīng)功能療效的meta分析

成知叡， 劉福生， 王蘇妹， 孫琛琛， 靳 輝， 胡 曼， 方曉磊

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)， 北京 100029 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院， 北京 100078)

腦卒中是由于血管堵塞或腦部血管突然破裂造成血液無(wú)法流入大腦，進(jìn)而引發(fā)腦組織損傷的一組疾病。腦卒中包括缺血性和出血性腦卒中，其中缺血性卒中的發(fā)病率遠(yuǎn)高于出血性卒中，占腦卒中總數(shù)的60%～70%[1]。急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率及低治愈率的特點(diǎn)，是目前致殘率、致死率最高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，對(duì)人類生命健康威脅甚大[2]。根據(jù)其病理生理機(jī)制，其早期西醫(yī)治療首要目的是使阻塞血管再通，并恢復(fù)有效再灌注。主要以溶栓、取栓和使用抗凝藥物等治療方式，實(shí)現(xiàn)血流再灌注以挽救缺血半暗帶的神經(jīng)組織。阿替普酶靜脈溶栓是治療AIS患者最有效的治療方法，早期血管內(nèi)治療可以減輕損傷程度，促進(jìn)功能恢復(fù)。研究表明，早期靜脈溶栓干預(yù)可顯著改善腦卒中患者的神經(jīng)功能。因此，靜脈注射組織纖溶酶原激活劑是AIS治療的重點(diǎn)[3]。然而，溶栓治療的現(xiàn)狀仍然不容樂(lè)觀，阿替普酶靜脈溶栓治療并未被廣泛采用，特別是在發(fā)展中國(guó)家。此外，溶栓時(shí)間窗的限制使得好大一部分患者無(wú)法接受溶栓治療，就算時(shí)間窗內(nèi)到達(dá)醫(yī)院，也因?yàn)楦魇礁鳂拥脑蜃罱K有很大一部分患者未能接受溶栓治療。除了嚴(yán)格的時(shí)間窗限制外，阿替普酶的高成本也是阻礙靜脈溶栓治療廣泛應(yīng)用的兩個(gè)重要因素。目前，對(duì)于阿替普酶靜脈溶栓對(duì)AIS療效及遠(yuǎn)期預(yù)后的研究資料較少，尚未達(dá)成共識(shí)[4]。因此，本研究旨在通過(guò)匯集國(guó)內(nèi)高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，為進(jìn)一步的臨床治療提供可靠的循證醫(yī)學(xué)。本研究旨在進(jìn)行了一項(xiàng)新的meta分析來(lái)評(píng)估靜脈溶栓對(duì)AIS患者療效，為后續(xù)臨床治療提供指導(dǎo)以及循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1臨床資料

1.1.1研究設(shè)計(jì)：公開(kāi)發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)選擇研究依據(jù)公認(rèn)、權(quán)威的缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)CT和MRI檢查確診為急性缺血性卒中的成年患者；②文獻(xiàn)中所選患者不合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及并發(fā)癥；③試驗(yàn)措施為阿替普酶靜脈溶栓治療；④預(yù)期獲得的結(jié)局判定標(biāo)準(zhǔn)明確。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)：①動(dòng)物研究；②摘要、病例報(bào)道和會(huì)議論文；③重復(fù)發(fā)表的研究；④無(wú)法獲得可用數(shù)據(jù)的研究。

1.1.4干預(yù)措施：對(duì)照組為基礎(chǔ)治療，基礎(chǔ)治療包括臥床休息、避免激動(dòng),應(yīng)用甘露醇脫水降顱壓,維持水、電解質(zhì)平衡,應(yīng)用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物,血壓較高者予降壓藥物控制血壓,防治感染及消化道出血以及其他對(duì)癥支持治療。治療組在基礎(chǔ)治療之上，給予阿替普酶靜脈溶栓治療：阿替普酶劑量為0.9mg/kg，最大劑量為90mg，首劑量10%在注射器內(nèi)混勻，緩慢靜脈推注，持續(xù)1min以上。將剩余的90%加入液體以輸液泵靜脈滴注，維持1h以上。

1.1.5結(jié)局指標(biāo)：治療有效率、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(National Institutes of health stroke Scale,NIHSS)、改良Rankin量表(modified Rankin score,mRS)、巴氏指數(shù)(Barthel index,BI)和阿替普酶靜脈溶栓的出血事件評(píng)估。

1.2文獻(xiàn)檢索策略：兩名研究人員使用計(jì)算機(jī)獨(dú)立檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、Pubmed、Web of Science、Embase和Cochrane library。采用主題詞和關(guān)鍵詞構(gòu)建檢索表達(dá)式。中文檢索詞為：靜脈溶栓、溶栓、腦卒中、缺血性腦卒中、隨機(jī)、對(duì)照。英文檢索詞：acute ischemic stroke、thrombolysis、cerebral thrombosis、intravenous thrombolysis、 random。檢索時(shí)間從建庫(kù)至2020年5月1號(hào)。我們還審查了符合條件的研究和綜述中的參考文獻(xiàn)列表。

1.3文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取：兩名研究人員獨(dú)立篩選檢索到的文獻(xiàn)，應(yīng)用Endnote X8文獻(xiàn)檢索與管理軟件對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行去重。通過(guò)閱讀題目和摘要去除不符合要求的文獻(xiàn)。通過(guò)全文閱讀文獻(xiàn)去除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。篩選結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧則與第三名研究人員討論協(xié)商。兩名研究人員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)。提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者姓名，出版年份，性別、年齡、樣本量、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的治療方式以及結(jié)果指標(biāo)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估：兩名研究人員根據(jù)Cochrane handbook提供的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)所納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。

1.5統(tǒng)計(jì)分析：采用Stata15.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。納入的研究采用χ2檢驗(yàn)評(píng)估異質(zhì)性，當(dāng)I2<50%或P>0.1時(shí)，表明研究間具無(wú)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。當(dāng)I2>50%或P<0.1，表明研究間具有顯著的異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。有效率采用比值比(relative risk，RR)和95%可信區(qū)間表示。對(duì)于連續(xù)性變量(NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分和BI指數(shù))采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean differences,SMD)和95%可信區(qū)間表示。敏感性分析被用于評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)定性。漏斗圖被用于檢測(cè)發(fā)表偏倚。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果:如圖1所示，計(jì)算機(jī)檢索共得到991篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)539篇，閱讀題目和摘要后去除430篇，全文閱讀后排除33篇。最終28篇符合文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)[5～32]。

2.2納入研究的基本特征:本研究共納入28篇文獻(xiàn),共2763例患者，其中實(shí)驗(yàn)組1379例，對(duì)照組1384例。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表；mRS：改良Rankin量表；BI指數(shù)：巴氏指數(shù)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià):納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)如圖2所示。28項(xiàng)研究中，有3項(xiàng)研究為3分，其余的都在4分或者以上。所有研究均報(bào)告了具體的隨機(jī)方法，但是未提及分配隱藏以及未報(bào)告對(duì)研究對(duì)象和評(píng)估人員實(shí)施盲法。1項(xiàng)研究報(bào)告了對(duì)評(píng)估人員實(shí)施盲法。兩項(xiàng)研究報(bào)告了其它風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 質(zhì)量評(píng)估柱狀圖

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1治療有效率:19項(xiàng)研究報(bào)道了治療的有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明納入的研究同質(zhì)性(I2=0%，P=0.701)，因此采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，靜脈溶栓治療的有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組(RR:0.95,95%CI:1.17～1.28,P<0.001)，見(jiàn)圖3。敏感性分析結(jié)果顯示，從meta分析中移除任何一項(xiàng)研究都沒(méi)有改變結(jié)果，表明結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。

圖3 兩組患者治療有效率比較

2.4.2NIHSS評(píng)分:26項(xiàng)研究報(bào)道了NIHSS評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明納入的研究具有高度異質(zhì)性(I2=91.5%，P<0.001)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，靜脈溶栓治療可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的NIHSS評(píng)分(SMD:-1.11,95%CI:-1.41～-0.81,P<0.001)，見(jiàn)圖4。

圖4 兩組患者NIHSS評(píng)分比較

2.4.3敏感性分析結(jié)果顯示，排除一項(xiàng)研究(車仁軻2018)后，研究間的顯著異質(zhì)性降低。由于各項(xiàng)研究的隨訪時(shí)間不一致，因此本研究對(duì)隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，靜脈溶栓治療1周或者兩周后，急性缺血性腦卒中患者的NIHSS評(píng)分結(jié)果均優(yōu)于對(duì)照組，如圖5。

圖5 NIHSS評(píng)分亞組分析

2.4.4mRS評(píng)分:5項(xiàng)研究報(bào)道了mRS評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明納入的研究同質(zhì)性(I2=0%，P=0.51)，因此采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，靜脈溶栓治療可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的mRS評(píng)分(SMD:-0.57,95%CI:-0.69～-0.45,P<0.001)，見(jiàn)圖6。

圖6 兩組患者mRS評(píng)分比較

2.4.5BI指數(shù):11項(xiàng)研究報(bào)道了BI指數(shù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明納入的研究具有高度異質(zhì)性(I2=94.2%，P<0.001)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，靜脈溶栓治療可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的BI指數(shù)(SMD:-0.57,95%CI:-0.69～-0.45,P<0.001)，見(jiàn)圖7。

圖7 兩組患者BI指數(shù)比較

2.5敏感性分析結(jié)果顯示，從meta分析中移除任何一項(xiàng)研究都沒(méi)有改變結(jié)果，但是研究間仍然具有較高的異質(zhì)性。亞組分析顯示，與對(duì)照組相比，靜脈溶栓治療90d或者96d后，急性缺血性腦卒中患者的BI指數(shù)顯著優(yōu)于對(duì)照組，如圖8。

圖8 BI指數(shù)亞組分析

2.6出血事件:15項(xiàng)研究報(bào)道了出血事件，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明納入的研究具有同質(zhì)性(I2=9.6%，P=0.345)，因此采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：靜脈溶栓治療的出血事件與對(duì)照組無(wú)差異(RR:1.18,95%CI:0.87～1.59,P=0.288)，見(jiàn)圖9。

圖9 兩組患者出血事件比較

2.7發(fā)表偏倚:如圖10所示，治療有效率、NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分和BI指數(shù)的漏斗圖，begg和Egger檢驗(yàn)均大于0.05，可以判斷漏斗圖基本對(duì)稱，表明本研究無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

圖10 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

本研究共納入28篇研究，分析表明阿替普酶靜脈溶栓治療的有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，阿替普酶靜脈溶栓治療可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分和BI指數(shù)。同時(shí)，對(duì)阿替普酶靜脈溶栓的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估，其出血事件與對(duì)照組無(wú)差異。此外，與對(duì)照組相比，靜脈溶栓可產(chǎn)生長(zhǎng)期的臨床療效。這表明靜脈溶栓可以改善患者的神經(jīng)功能缺損，是一種有效的治療措施。

靜脈溶栓旨在產(chǎn)生早期動(dòng)脈再通，使缺血半腦組織再灌注，以避免其進(jìn)展為梗死。在癥狀出現(xiàn)后的4.5h窗口內(nèi)，阿替普酶仍是標(biāo)準(zhǔn)治療方法[33]。雖然靜脈溶栓可以在癥狀出現(xiàn)4.5h后開(kāi)始，但一些分析表明，早期給予靜脈溶栓更有效。治療時(shí)間每提前15min與出院時(shí)獨(dú)立行走能力提高4%，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)降低4%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低4%有關(guān)[34]。這些結(jié)果與AIS的病理生理學(xué)相一致，首先腦組織向壞死核心的轉(zhuǎn)化直接取決于低灌注的持續(xù)時(shí)間，其次，動(dòng)脈再通的可能性隨著早期阻塞的增加而增加。將靜脈溶栓的治療窗口延長(zhǎng)到4.5h以上一直是一個(gè)長(zhǎng)期的目標(biāo)。已有多個(gè)臨床試驗(yàn)研究的治療時(shí)間窗包括發(fā)病后3h內(nèi)、3～4.5h及6h內(nèi)。并且表明，3h內(nèi)阿替普酶靜脈溶栓組3個(gè)月完全或接近完全神經(jīng)功能恢復(fù)者顯著高于安慰劑對(duì)照組，在發(fā)病后3～4.5h靜脈使用阿替普酶仍然有效。同時(shí)提示發(fā)病6h內(nèi)阿替普酶靜脈溶栓能增加患者良好臨床結(jié)局[35]。本篇研究納入的文獻(xiàn)其中有26篇明確給出阿替普酶靜脈溶栓治療的時(shí)間窗，均為發(fā)病6h以內(nèi)，并且治療前后急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損有明顯差異，阿替普酶靜脈溶栓治療可明顯改善急性缺血性腦卒中患者的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分，以及3個(gè)月后的BI指數(shù)明顯改善。同時(shí)，AIS患者的神經(jīng)功能缺損情況得到緩解。本篇研究中的15篇文獻(xiàn)報(bào)道了阿替普酶靜脈溶栓治療出血事件，但結(jié)果顯示靜脈溶栓治療的出血事件與對(duì)照組無(wú)差異，考慮納入研究的對(duì)照組病例篩選不夠嚴(yán)格，且研究質(zhì)量不高，因此此項(xiàng)結(jié)果與現(xiàn)有的研究報(bào)道不符。

然而，本篇meta分析有一定的局限性。首先，文獻(xiàn)主要為國(guó)內(nèi)中文文獻(xiàn)，主要原因?yàn)闄z索的外文文獻(xiàn)當(dāng)中對(duì)急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能評(píng)分多以范圍呈現(xiàn)，無(wú)法提取具體數(shù)據(jù)，故納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。第二，大多數(shù)研究來(lái)自單一中心。第三，沒(méi)有充足的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，這可能會(huì)使數(shù)據(jù)來(lái)源產(chǎn)生偏倚，可能影響研究結(jié)果的穩(wěn)定性。第四，許多研究沒(méi)有提供關(guān)于可能影響治療結(jié)果的血管危險(xiǎn)因素和中風(fēng)的部位的信息。第五，每項(xiàng)研究靜脈注射的組織纖溶酶原激活劑的劑量不一致。第六，某些研究的樣本量較小，可能會(huì)是導(dǎo)致偏倚和異質(zhì)性的來(lái)源。

綜上所述，我們的研究結(jié)果表明，靜脈溶栓可以顯著改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能，是一種較好的治療方法。但納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，在今后的臨床應(yīng)用中還需要更多證據(jù)支持。