兒童眶底及上頜竇前壁原始神經外胚層腫瘤/尤文氏肉瘤的臨床分析

焦紅葉，潘 晗，施 濤，汪小霞，周 玫，陳 偉，張 勇

0 引 言

原始神經外胚層腫瘤(primitive neurotodermal tumour, PNETs)和尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma，ES)是起源于神經外胚層細胞的小圓細胞腫瘤，它們通常在兒童時期被診斷，起源于骨骼、神經系統和軟組織[1]。從病理學和遺傳學角度看，PNETs與ES關系密切，長期以來認為PNETs來源于間充質干細胞。最近，電子顯微鏡和免疫組織化學技術的研究發現了ES細胞的神經上皮來源，兩者的臨床特點、免疫組化表型、超微結構、治療及臨床預后有很多共同點，因此它目前被認為是PNETs的一員[2]。與ES相比，PNETs表現出更好的神經分化,包括中央PNETs和外周PNETs。外周PNETs(pPNETs)主要發生于胸肺區、骨盆和下肢的軟組織。ES和pPNET均表現出相同的染色體易位，如t(11;22)(q24;q12)，被WHO(2002)納入同一類ES腫瘤家族(Ewing sarcoma family tumors,ESFTs)。ESFTs發病率很低，發生于頭頸部者更鮮有報道。我院曾于2018年10月收治1例兒童眶底及上頜竇前壁ESFTs患者，手術后予以放化療，目前隨訪結果表明治療效果良好。現結合該例患者的臨床資料并回顧文獻資料，報告1例罕見的兒童眶底及上頜竇前壁ESFTs患者的預后，引導臨床醫師更好地認識這一罕見疾病。

1 資料與方法

患兒，男性，8歲，以“發現右側鼻旁腫物伴右眼溢淚1月余”于2018-10-16日收入我科，患者于入院前1個月偶然發現右側鼻翼旁下眼瞼下緣腫物，約鵪鶉蛋大小，無痛，伴右眼溢淚，無明顯壓痛，病史中無明顯鼻塞、流涕，無明顯鼻癢、打噴嚏，無面頰部麻木、復視，無鼻腔異味，嗅覺可。初起癥狀較輕，患者未予重視。其后右眼溢淚癥狀反復出現，在當地醫院檢查后診斷為右側上頜骨腫物。專科檢查：右面眶下區可觸及一大小約1.5 cm×2 cm的軟組織腫塊，質地硬，邊界欠清，活動度差，無按壓痛，表面皮膚無紅腫，無破潰。CT檢查示右側上頜骨體內緣浸潤性骨質破壞，并右側上頜骨額突旁見類圓形軟組織密度影，大小約18 mm×23 mm，邊界欠清，腫塊向上突入右眼眶，右側上頜竇粘膜局部增厚，見圖1。右側上頜骨額突旁骨質破壞并軟組織腫塊，考慮惡性腫瘤性病變，骨肉瘤可能。初步診斷：右側眶底及上頜竇前壁腫瘤。2018年10月25日在我院行右側上頜腫瘤擴大切除+右眼及眶內容物擴大切除術，術中見腫瘤位于右側鼻翼旁下眼瞼下緣，腫瘤侵犯上頜竇及右側眶底，骨質破壞，血供極為豐富，自左側瞼緣作切口，切開皮膚，自皮下將組織瓣翻起，顯露腫瘤，腫瘤外觀呈魚肉狀，質地較韌。術后病理結果：光鏡下由核質比高的小圓細胞組成，彌漫性生長，大小相對一致，核大深染，核仁較小，細胞富含糖原，胞質稀少透亮；可見壞死和核分裂象；見圖2。免疫組化染色結果示：腫瘤細胞CD99(3+)，S-100(1+)，SOX10(-)，desmin(-)，MyoD1(-)，CgA(-)，Syn(-)，CD56(灶+)，CKpan(-)，CD20(-)，CD3(-)，Ki-67(+)，見圖3。術后病理結果：高度惡性小圓細胞腫瘤，結合免疫組織化學標記結果，考慮為ESFTs。眼球和視神經未見腫瘤組織侵犯，瞼板腺及其周圍組織慢性炎。

2 結 果

術后患者于當地醫院予以局部放療和藥物化療，局部放療總劑量60 Gy/30次。化療方案為依托泊苷(VP-16)0.1 g d1-3+異環磷酰胺1.0 g d1-3化療6個療程。術后1年復查MRI示右眼眶腫瘤術后改變，見圖4。2020-01-20行PET-CT示右眼眶ES術后，術區軟組織影，未見異常高代謝，考慮術后改變。術后隨訪21個月未出現腫瘤復發以及及遠處轉移征象，目前繼續跟蹤隨訪。

a:圖示右側上頜骨額突旁見類圓形軟組織密度;b:圖示腫塊向上突入右眼眶圖1 ESFTs患兒CT掃描表現

a:腫瘤細胞彌漫浸潤，片狀密集分布(HE ×100)；b:腫瘤細胞核圓，胞質稀少、核深染(HE ×400)圖2 ESFTs患兒腫瘤組織的光鏡表現

a:(×100);b:(×200)圖示腫瘤細胞CD99蛋白表達彌漫性陽性圖3 ESFTs患兒腫瘤組織的免疫組織化學染色結果

圖4 ESFTs患兒術后1年復查MRI示右眼眶腫瘤術后改變

3 討 論

從組織學、遺傳學和臨床角度來看，ES和PNETs相似，因為它們的特征是小而圓的藍色細胞，重要的是由于它們的轉移潛能，臨床表現不佳，預期壽命較低。由于中央PNET具有不同的遺傳異常特征，因此只有Ewing肉瘤和pPNET屬于同一個腫瘤家族，稱為ESFTs[3]。

3.1 臨床特征ESFTs有浸潤性，主要是兒童和青少年惡性腫瘤，容易出現局部復發及遠處轉移，ESFT肉瘤有潛在的血行轉移，最常見的轉移部位包括肺、骨和骨髓。該病發病的高峰年齡大集中在20歲以下，男性略高于女性[4]。本例患者年齡8歲，為ESFTs的高發年齡階段，符合這一年齡分布特點。大多數ESFTs原發于四肢長骨的近端骨骺、骨干處及骨盆區，原發于眶底及上頜竇前壁者則極為罕見。臨床表現與發生的部位、腫塊的大小以及有無遠處轉移密切相關。臨床表現主要為病程短、生長迅速、局部疼痛、腫塊以及腫塊所引起的壓迫癥狀，病情進展快，早期即可發生遠處轉移。但本例患兒病變部位為眶底及上頜竇前壁，僅表現為右側鼻翼旁下眼瞼下緣腫物伴右眼溢淚，無鼻塞、流涕及涕中帶血等癥狀，鼻腔檢查正常，并無局部疼痛表現，臨床極少見，容易被誤診誤治。

3.2 影像學表現ESFTs的影像學常為溶骨性骨質破壞和腫塊影。該患者的影像學結果沒有特征性，與其他惡性腫瘤相似，使得該疾病的診斷較困難，誤診率較高。因此，當發生于上頜骨骨體骨質破壞并軟組織腫塊，應考慮惡性腫瘤可能，但確診仍要結合免疫組化及病理學結果。影像學檢查對判斷病灶的可切除性和擬定手術方案，評估腫瘤復發和轉移情況有很大價值[5]。

3.3 病理組織學、免疫組織化學檢查特點ESFTs的診斷主要依靠免疫組化以及病理學結果。根據現有病例總結，ESFTs的病理學特點主要為：光鏡下由核質比高的小圓細胞組成，彌漫性生長，大小相對一致，核大深染，核仁較小，細胞富含糖原，胞質稀少透亮，可見壞死及核分裂象。大多數患者的免疫組化結果顯示CD99在其細胞膜上呈強陽性表達，這足以說明CD99對ESFTs的診斷有重要意義。本文報道病例中，其鏡下形態表現及CD99染色為陽性與多數文獻報道的ESFTs表現極為相符，進一步明確了ESFTs的診斷。此外，檢測腫瘤細胞的增殖活性的指標Ki67(細胞核增殖相關抗原)的高低決定了腫瘤惡性程度的高低，在本病例中，Ki67的表達陽性，提示該患者的預后較差。此外，融合基因編碼的異常轉錄基因是促使腫瘤發生的基礎，特異性染色體異位及其融合基因檢測對ESFTs的原發診斷以及檢測腫瘤是否存在轉移或殘留病變具有重要意義[6]。

3.4 鑒別診斷僅靠光鏡很難將ESFTs與其他小圓細胞腫瘤區分開，免疫組化染色有助于鑒別ESFTs和這些小圓細胞惡性腫瘤。CD99是一種由MIC2基因編碼的跨膜糖蛋白，大部分的ESFTs腫瘤胞膜上幾乎均表達CD99，而其他小圓細胞惡性腫瘤的胞膜上CD99幾乎不表達，并且程度不一的表達NSE、Syn、S-100蛋白等[7]。本例患者的確診主要基于免疫組化的結果：CD99的高表達排除了神經母細胞瘤的診斷；MyoD1及結蛋白Des的陰性表達可排除肌源性腫瘤；Syn的陰性表達可排除神經內分泌腫瘤的診斷。因此，特異性染色體異位和CD99表達陽性的同時存在有助于ESFTs與其它小圓細胞惡性腫瘤相鑒別。

3.5 治療及預后由于ESFTs極具浸潤性，生長迅速，發病率低，流行病學資料缺乏[8]。外科手術是ESFTs的主要治療手段[9]，應盡可能地進行。ESFTs的治療方法包括新輔助化療獲得的根除微轉移性疾病以促進有效的局部控制，增加術后獲得病理陰性邊緣的可能性；確定的放射療法或外科療法，以消除所有可見的疾病，以及以化療或放療為基礎的輔助治療。重要的是，新輔助化療不僅可以改善手術后的預后，還可以提供有關疾病化療敏感性的信息[10]。但由于這種疾病的罕見性，對于最佳的化療時間和使用的方案仍缺乏共識[11]。在疾病進展的情況下，沒有標準化的二線治療計劃，需要根據疾病復發的部位和之前的治療來考慮，長春新堿/伊立替康/替莫唑胺等化療聯合用藥似乎是有效的選擇[12]。放療一般在術后進行，效果比較肯定，我們給予60 Gy，未出現并發癥。本例患者病程短，發展快，影像學結果提示骨質破壞且侵犯眼眶，該例患者接受手術徹底切除腫瘤，術后結合放化療，目前隨訪21個月未見腫瘤復發和遠處轉移。該結果主要是因為腫瘤發生于體表，易于早期發現，治療及時，并予以手術徹底切除。ESFTs在指南中尚無明確靶向藥物推薦，鑒于一些獨特的遺傳特征，如染色體易位(11;22)導致嵌合蛋白(EWS-FLI1)的異常產生，能夠促進細胞周期、血管生成和轉移。目前，胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)途徑和多聚ADP-核糖體-聚合酶(PARP)途徑正在研究潛在的靶向治療，IGF-1R是酪氨酸激酶受體的一員，與細胞內的通路相連，能夠促進細胞存活和生長。結論是IGF-1R誘導可以抑制EWS-FLI1誘導的細胞生長。由于IGF-1與ESFTs生長相關，針對這一潛在靶點的單克隆抗體已在6個不同的Ⅱ期試驗中進行評估，共對291例ES患者進行了試驗，觀察到2例(1%)完全應答(CR)，32例(11%)部分應答(PR)，其中一些是持久的，61例(21%)是穩定的疾病(SD)[13]。最近，有研究者對上述數據進行了解釋，認為IGF-1R通路是ES的一個有趣的靶點，應該進行進一步的探索[14-15]。因此，ESFTs的藥物靶向治療前景十分值得期待。

ESFTs是一種極其罕見的高度惡性腫瘤，表現出不同程度的神經分化，但也有共同的細胞遺傳學和分子特征。常見的治療方案為手術以及放化療。頭頸部區域腫瘤的解剖結構相對復雜，目前頭頸部ESFTs缺乏具體的治療建議，如果患者全身狀態能耐受手術，完整手術切除病灶應是腫瘤治療的第一步，術后配合放療和化療，已經成為ESFTs有效的治療方案，可明顯改善患者的預后，有望能延長存活時間，但最佳治療策略還需要在臨床實踐中進一步探索研究。