成人阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與骨密度降低及骨質疏松相關性的Meta分析

王艷 申勤勤 程洋 張運劍 戴麗 夏國光

北京積水潭醫院呼吸與危重癥醫學科，北京 100035

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是常見的睡眠紊亂，以睡眠過程中反復上氣道塌陷伴氣流減弱或暫停為特點[1]。骨質疏松癥是以骨量減少和骨微結構被破壞、易發生骨折為特點的骨代謝紊亂[2]。目前已有若干研究探討了OSAHS與骨密度降低及骨質疏松癥之間的關系，Chen等[3]的研究表明，OSAHS是骨質疏松癥的促進因素，因為低氧減慢了成骨細胞的生長，促進了破骨細胞的活化。Sforza等[4]的研究表明，考慮到年齡相關的骨密度下降之后，間斷的缺氧發揮了保護性角色，降低了OSAHS老年人中的骨密度降低及骨質疏松的發生率。這些研究的結果并不一致。本研究旨在對現有的臨床研究進行Meta分析，探討OSAHS與骨質疏松癥的發生及骨密度改變之間的關系，從而為OSAHS患者及早預防骨質疏松癥提供循證醫學證據。

1 資料和方法

1.1 資料

通過PubMed、EMBASE、Web of Science、the Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang data)和維普數據庫(VIP)檢索關于OSAHS與骨密度及骨質疏松癥相關性的研究。檢索時限均為從建庫至2020年3月1日。研究設計的類型不限，語言限定為中文和英文。檢索策略見圖1。

圖1 檢索策略Fig.1 Search strategies

1.2 方法

1.2.1文獻選擇：文獻納入標準：①研究對象為≥18歲的成年人；②經多導睡眠監測儀或便攜式睡眠監測儀診斷為OSAHS，嚴重程度由呼 吸 暫 停 低 通 氣 指 數(apnea hypopnea index,AHI)評價，AHI是平均每小時呼吸暫停與低通氣的次數之和[5]；③經雙能X線密度儀測量腰椎(L1～4)和(或)股骨頸的骨密度(計量單位為g/cm2)和(或)T值；骨質疏松癥定義為骨密度(bone mineral density，BMD)的T值<-2.5 SD[6]。排除標準：①未設立對照組的研究；②綜述、信件、個案報道；③未提供骨密度或T值的具體數值或未提供骨質疏松患病人數的研究；④應用糖皮質激素等影響骨密度的藥物的研究。文獻由2名研究者同時獨立篩選，對納入和排除文獻有分歧時則進行討論，由第三方作出裁決。

1.2.2文獻質量評價：對納入的隊列研究、橫斷面研究采用紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)進行質量評價[7]。NOS為研究滿足的每一個標準分配一顆★，反之，若不滿足標準，則分配一顆☆，評價后星數(★)越多質量越好，最好為9顆★，一般認為5顆★及以上，研究質量為中至高等。質量評價由2名研究人員同時獨立進行，意見不一致時經討論后由第三方作出裁決。

1.2.3數據提取和分析：在數據提取之前，由研究小組成員共同制定適合不同研究類型數據提取的Excel表格，由2名研究人員同時獨立提取。提取的數據包括：第一作者姓名、發表時間、研究設計類型、地區、樣本量、年齡、OSAHS診斷標準、研究對象特征。數據提取后，將兩份數據進行核對，不一致處重新提取，核對無誤后進行數據分析。

1.2.4結局指標：以OSAHS組及對照組中骨質疏松癥的發生率、骨密度水平為結局指標。以OSAHS組與對照組骨質疏松癥的發生率不同，說明OSAHS與骨質疏松的相關性；以OSAHS組與對照組相比骨密度的水平不同，說明OSAHS對骨密度的影響。

1.3 統計學方法

所有數據的合并、亞組分析采用Review manager 5.3軟件，敏感性分析和發表偏倚檢測采用Stata 15.1軟件。研究間異質性以χ2檢驗進行分析，I2>50 %，P<0.1為具有異質性。具有異質性時，采用隨機效應模型，反之，具有同質性時，采用固定效應模型[8]。出現異質性時進行亞組分析和敏感性分析尋找異質性來源。用Begg法檢測發表偏倚[9]。計數資料采用相對危險度(OR)及其95 %CI進行分析；計量資料采用加權均數差(WMD)及其95 %CI進行分析；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻納入

從8個數據庫共檢索到1 091篇相關文獻，按照研究制定的納入、排除標準進行篩選，先后剔除不滿足納入標準文獻共1 074篇，最終納入17篇文獻[3-4,10-24](圖2)，涉及113 460位研究對象。所納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic features of the included studies

圖2 文獻檢索流程圖注:*:PubMed(n=242)、EMBASE(n=282)、The Cochrane Library(n=24)、Web of Science(n=287)、CNKI(n=65)、WanFang Data(n=74)、VIP(n=54)、CBM(n=63)。Fig.2 The flow chart of literature retrieval

2.2 納入研究的質量評價

使用NOS量表對納入的觀察性研究進行質量評價，隊列研究的NOS量表見表2，橫斷面研究的NOS量表見表3。最低總體評價為6★，最高總體評價為9★，均為中至高質量，偏倚風險低至中度，沒有研究因質量欠佳(<5★)而被排除。

表2 隊列研究的NOS量表Table 2 Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for cohort studies

表3 橫斷面研究的NOS量表Table 3 Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for cross-sectional studies

2.3 OSAHS與骨密度及骨質疏松癥的關系

2.3.1OSAHS與骨質疏松癥：僅有6項研究[3-4,10,12,17,20]提供了研究對象中骨質疏松患者的具體數目。5項研究[3,10,12,17,20]被納入分析(圖3)，因Sforza E等[4]的研究對象為年齡大于65歲的老年人，與其他研究對象的年齡相差較大，故未納入分析。結果顯示OSAHS組與對照組相比，骨質疏松癥的發生率高(OR=1.74，95 %CI:1.43～2.13，P<0.000 01),研究之間的統計學異質性低(I2=18 %,P=0.30)，故應用固定效應模型。僅有2項研究[3,10]提供了男性、女性、老年人(>65歲)、中年人(40～65歲)患骨質疏松癥的具體數量。分別進行性別(圖4)、年齡(圖5)的亞組分析。結果顯示，OSAHS組與對照組相比，男性(OR=1.90,95 %CI:1.33～2.72，P=0.000 4)、女性(OR=2.56,95 %CI:1.96～3.34，P<0.000 01)、老年人(>65歲)(OR=2.62,95 %CI:1.86～3.71，P<0.000 01)、中年人(40～65歲)(OR=1.73,95 %CI:1.31～2.28，P=0.000 1)骨質疏松癥發生率均較高。

圖3 OSAHS組與對照組骨質疏松發生率的森林圖Fig.3 Forest plot of risk of osteoporosis in OSAHS vs.controls

圖4 男性、女性亞組骨質疏松發生率的森林圖Fig.4 Forest plots of risk of osteoporosis in OSAHS vs.sex-matched control patients

圖5 老年(>65歲)、中年(40～65歲)亞組骨質疏松發生率的森林圖Fig.5 Forest plots of risk of osteoporosis in OSAHS vs.age-matched control patients

2.3.2OSAHS與骨密度

2.3.2.1OSAHS與腰椎骨密度:14項橫斷面研究[4,11,13-24]被納入腰椎骨密度的Meta分析(圖6)。OSAHS組與對照組相比，腰椎骨密度顯著降低(MD=-0.12，95 %CI:-0.18～-0.06，P=0.000 1)。研究之間異質性較高 (I2=91 %，P<0.000 01)，故采用隨機效應模型。進行男性、女性、男性無伴隨疾病組的亞組分析(圖7)，結果顯示，OSAHS組與對照組相比，男性腰椎骨密度顯著較低(MD=-0.08，95 %CI:-0.15～-0.01，P=0.02)，女性腰椎骨密度略低(MD=-0.08,95 %CI:-0.21～0.06，P=0.27)，但差異無統計學意義。為進一步減少研究對象的臨床異質性，進行無伴隨疾病的男性的亞組分析，結果顯示其腰椎骨密度顯著較低(MD=-0.12，95 %CI:-0.19～-0.05，P=0.000 8)。

圖6 OSAHS組與對照組腰椎骨密度的森林圖Fig.6 Forest plot of BMD at the lumbar spine in the OSAHS vs.controls

圖7 男性、女性、男性無伴隨疾病亞組腰椎骨密度的森林圖Fig.7 Forest plots of BMD at the lumbar spine in male and female and males without comorbidities

2.3.2.2股骨頸骨密度：13項研究[4,11,13-14,16-24]被納入股骨頸骨密度的Meta分析(圖8)。OSAHS組與對照組相比，股骨頸骨密度顯著降低(MD=-0.12,95 %CI:-0.19～-0.05，P=0.000 7)。研究之間異質性較高(I2=92 %，P<0.000 01)，故采用隨機效應模型。進行男性、女性、男性無伴隨疾病組的亞組分析(圖9)，OSAHS組與對照組相比，男性股骨頸骨密度顯著降低(MD=-0.09，95 %CI:-0.17～-0.02，P=0.02)。女性股骨頸骨密度略低(MD=-0.10,95 %CI:-0.33～0.12，P=0.37)，但差異無統計學意義。為進一步減少臨床異質性，進行無伴隨疾病的男性的亞組分析，結果顯示其股骨頸骨密度顯著降低(MD=-0.11，95 %CI:-0.19～-0.03，P=0.006)。

圖8 OSAHS組與對照組股骨頸骨密度的森林圖Fig.8 Forest plot of BMD at the femur neck in the OSAHS vs.controls

圖9 男性、女性、男性無伴隨疾病亞組股骨頸密度的森林圖Fig.9 Forest plots of BMD at the femur in male and female and males without comorbidities

2.4 敏感性分析

本研究對異質性高的結果進行了敏感性分析，在OSAHS組與對照組腰椎骨密度、股骨頸骨密度的敏感性分析中，排除任何一篇文獻后合并結果和研究間異質性都無明顯改變。

2.5 發表偏倚

使用Begg法評估是否存在發表偏倚(見圖10)。OSAHS與對照組骨質疏松發生率相關文獻共5篇，P=0.462>0.05；OSAHS與對照組腰椎骨密度相關文獻共14篇，P=0.511>0.05；OSAHS與對照組股骨頸骨密度相關文獻共13篇，P=0.428>0.05。結果提示均不存在發表偏倚。

圖10 Begg法評估骨質疏松發生率(A)、腰椎骨密度(B)、股骨頸骨密度(C)的發表偏倚的漏斗圖Fig.10 Funnel plot for publication bias of risk of osteoporosis and BMD at the lumbar spine and BMD at the femur with Begg test

3 討論

Tomiyama等[25]于2008年首次報道了OSAHS與骨代謝異常的相關性，他們研究了50位OSAHS患者骨代謝異常的情況，發現與對照組相比，骨吸收的標志物(尿I型膠原交聯C末端肽)在OSAHS組顯著升高，經過3個月持續氣道正壓治療后，升高的骨吸收標志物水平有所回落。此后，不斷有臨床研究及模仿OSAHS的慢性間歇缺氧的動物模型探討OSAHS與骨質疏松及骨密度的相關性以及其可能的發生機制，但結果不盡相同。

本次Meta分析納入了17項研究，其中2項為回顧性隊列研究，15項為橫斷面研究，8篇為英文研究，9篇為中文研究，涉及113 460位研究對象。使用NOS量表對納入的觀察性研究進行方法學的質量評價，提示均為中至高質量。Meta分析的結果顯示，在男性、女性、中年(40～65歲)以及老年(>65歲)OSAHS患者中骨質疏松癥的發生率高。因只有1項研究[10]提供了研究對象為青年人(<40歲)的骨質疏松癥患者的數量(OSAHS組1/255，對照組78/23 818)，故未進行亞組分析。但Yüceege等[11]的研究顯示，青年人(<45歲)中OSAHS與腰椎骨密度降低相關。

本次Meta分析顯示，OSAHS組與對照組相比，腰椎、股骨頸骨密度均顯著降低，進一步進行亞組分析顯示男性、女性腰椎、股骨頸骨密度均降低，但在女性中比較差異無統計學意義，可能是因為只有2篇研究納入分析，且研究人群的月經狀況、地域、伴發疾病不同所致。為進一步減少臨床異質性，進行無伴隨疾病的男性的亞組分析，結果提示腰椎、股骨頸骨密度均顯著降低。筆者使用Begg法檢驗是否存在發表偏倚，結果證實納入的文獻不存在發表偏倚，說明本研究結論較為可靠。

除本研究所納入的17項探討OSAHS與骨密度下降及骨質疏松之間相關性的觀察性研究之外，模仿OSAHS的慢性間歇缺氧的動物模型也探討了OSAHS與骨密度之間的關系，但這些研究的結果并不一致。Song等[26]的研究顯示暴露于間斷缺氧(模擬OSAHS)5周(相當于人類的8.3年)之后卵巢切除的雌性Sprague-Dawley大鼠，與暴露于正常氧氣水平的對照組相比，腰椎和股骨的骨密度均有所下降，這與本次納入Meta分析的大部分研究結果相同[3,10-11,13,16-24]。Torres等[27]的研究表明，14周大的C57BL/6的雄性、雌性和去勢雄性大鼠，暴露間斷缺氧(模擬OSAHS)32 d之后，與非暴露組相比，骨小梁的骨密度無變化。這可能是因為一方面骨髓成熟的間充質干細胞活化之后進一步分化為成骨細胞[28]，另一方面32 d的時間相當于人類的4.2年，而大部分OSAHS患者未診斷或未治療的時間可能都更長一些。總之，目前仍缺乏研究明確闡明OSAHS與骨密度及骨質疏松癥之間的關系。

當然，本次Meta分析也存在一定的局限性。首先，只有5篇研究(2篇回顧性隊列研究和3篇橫斷面研究)納入OSAHS組與對照組骨質疏松發生率的Meta分析，納入研究的數量少，可能影響結果的可靠性，但使用Begg法評估提示未存在發表偏倚；其次，分析的結果是基于觀察性的研究，沒有隨機對照試驗被檢索到，所以研究對象可能不能代表普遍人群，可能存在選擇偏倚；第三，文章中未納入全髖BMD分析，僅以股骨頸BMD反映髖部骨密度的水平，可能對結果造成一定的影響。

綜上所述，本次Meta分析結果顯示，OSAHS患者的骨質疏松發生率較高，腰椎及股骨頸骨密度均有所降低，為了解OSAHS患者骨質疏松癥的發病情況及OSAHS對骨密度的影響提供了循證醫學證據。但仍需同質、大樣本的進一步校正了年齡、BMI、體力活動水平等因素的前瞻性研究，來明確OSAHS是否為骨質疏松癥的危險因素以及OSAHS對骨密度的影響。