復方甘草酸苷聯合恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者的影響

陳科帆，熊域皎，焦家歡，方平安，袁術生(樂山市人民醫院感染科，樂山 614000)

慢性乙型肝炎(慢性乙肝)是傳染科常見的難治性傳染病，隨著疾病進展，患者可出現肝臟纖維組織增生、肝硬化甚至肝癌[1]。目前主要采用抗病毒藥物治療，同時患者需長期服藥保證治療效果。慢性乙肝患者在進行抗病毒治療的同時常給予保肝類藥物進行輔助治療以改善患者的肝臟功能[2]。復方甘草酸苷是在慢性乙肝患者中廣泛使用的輔助治療藥物之一，其主要成分包括甘草酸苷、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸。研究表明[3]，長期大劑量服用甘草酸苷可使患者產生電解質代謝異常及假性醛固酮增多癥，限制其在部分如肝性腦病、肝硬化合并頑固性腹水患者中的使用。將患者分為4組，其中對照組單純采用恩替卡韋治療，另外3組患者采用不同劑量的復方甘草酸苷聯合恩替卡韋治療，治療后通過檢測各項指標，評估劑量差異對患者預后的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取慢性乙肝患者219例，納入標準：診斷符合2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[4]標準。同時符合以下條件：①年齡為18～65歲；②治療前：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)在2～10倍正常值上限之間，總膽紅素(TBIL)<85 μmol·L-1；③首次抗乙型肝炎病毒治療。排除標準：①合并(或)感染甲型肝炎病毒(HAV)、丙型肝炎病毒(HCV)和丁型肝炎病毒(HDV)等感染；②藥物、乙醇、吸毒和自身免疫性肝病或代謝性肝病；③肝硬化、肝腹水和肝癌；④妊娠期或哺乳期者；⑤伴有其他心、肺、腎、血液等疾病以及電解質紊亂者；⑥合并高血壓者；⑦研究療程未滿者。將219例患者采用隨機數字表法分為對照組(50例)、A組(56例)、B組(57例)及C組(56例)，4組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 4組一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of the 4 groups

1.2治療方法 4組患者均口服0.5 mg恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司，批號1103669，規格：0.5 mg)，每日1次。在此基礎上，A組、B組及C組分別靜脈滴注復方甘草酸苷(日本米諾發源制藥株式會社，批號00197A，規格：40 mg∶20 mL/支)40、60、80 mL,每日1次。

停藥標準：①過敏性休克：如血壓下降、意識不清、呼吸困難、心肺衰竭、潮紅、顏面浮腫等；②過敏樣癥狀：如呼吸困難、潮紅、顏面浮腫等；③假性醛固酮癥：如嚴重電解質紊亂(血清鉀<3 mmol·L-1，血清鈉>160 mmol·L-1)，血壓升高(收縮壓>150 mmHg或舒張壓>100 mmHg)，浮腫等。

1.3觀察指標 ①比較4組血鉀、血鈉、血醛固酮水平；②比較4組肝功能指標：ALT、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白蛋白及TBIL水平。

1.4檢測方法 分別于治療前及治療3周完成當天抽取患者肘靜脈血5 mL送檢，采用生化分析儀(深圳市凱特生物醫療電子科技有限公司)檢測所有患者血鉀、血鈉水平，采用放射免疫法檢測所有患者血漿醛固酮水平；另抽取患者肘靜脈血5 mL，室溫靜置0.5 h后以1 500 r·min-1離心10 min，取上清液置于-20 ℃冰箱待測，采用生化分析儀檢測患者血清ALT、AST、白蛋白及TBIL水平。

2 結果

2.1各組臨床療效的比較 與對照組比較，A組、B組及C組總有效率顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 4組臨床療效的比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy of the 4 groups

2.24組病毒學指標的比較 與對照組比較，A組、B組及C組乙型肝炎e抗原(HBeAg)陰轉率、乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)陰轉率顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 4組病毒學指標的比較Tab.3 Comparison of virological indicators of the 4 groups

2.34組血鉀、血鈉、血醛固酮水平的比較 治療前，4組血鉀、血鈉、血醛固酮水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后同一時期，4組血鉀、血鈉、血醛固酮水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 4組血鉀、血鈉、血醛固酮水平的比較Tab.4 Comparison of serum potassium，sodium and aldosterone levels of the 4 groups

2.44組肝功能指標的比較 治療前，4組肝功能指標水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，4組ALT、AST、TBIL水平均較治療前降低，白蛋白水平較治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，A組、B組及C組TBIL水平顯著降低，白蛋白水平顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 4組肝功能指標的比較Tab.5 Comparison of liver function indexes of the 4 groups

2.54組癥狀和體征改善率及不良反應發生率比較 與對照組和A組比較，B組和C組肝腫大、乏力、食欲不振及肝區不適改善率、不良反應發生率均顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 4組癥狀和體征改善率及不良反應發生率的比較Tab.6 Comparison of improvement rates of symptoms and signs，and incidence of adverse reactions of the 4 groups

3 討論

慢性乙肝是全球范圍內嚴重危害人類健康的傳染病，調查顯示，其與肝硬化、肝細胞癌等危急重癥的發生相關[5-7]。我國乙肝發病率高，調查顯示，我國已有超過2 000萬患者，而乙肝攜帶者數量超過1.2億人，關于慢性乙肝的預防及治療相關研究是傳染科醫生時刻關注的熱點問題。目前多項研究顯示[8-9]，清除或抑制乙肝病毒，保護患者肝臟功能，減緩肝臟纖維化進程，同時減輕炎癥反應是治療慢性乙肝的首要原則。恩替卡韋是新型的強效核苷類藥物，具有較強的抗病毒能力，可快速抑制HBV-DNA復制，降低病毒數量，且毒性和不良反應少[10-11]。復方甘草酸苷是目前常用的肝細胞保護藥物，含有甘草酸苷、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸等成分。研究表明[12-13]，甘草酸苷在機體內在β-葡萄糖醛酸酶的作用下代謝成為甘草次酸，有保護肝細胞膜穩定性、抗病毒、抗感染及免疫抑制等多種功能。但有部分研究指出[14-15]，長期大量服用甘草酸苷能引發水電解質代謝紊亂等假性醛固酮增多癥相關癥狀，患者血鈉及血鉀水平可發生異常。邢現峰等[16]研究顯示，甘草酸苷可通過抑制肝臟內多種腎上腺皮質激素代謝酶，從而延緩人體內皮質激素的代謝，減少其滅活，延長皮質激素的作用時間，故可發揮類固醇樣作用。甘氨酸和鹽酸半胱氨酸成分可調節電解質水平，減少上述癥狀的出現，發揮協同治療作用。

由于復方甘草酸苷存在的假性醛固酮增多癥限制了其在肝性腦病、肝硬化合并頑固性腹水等部分患者中的使用[17]，而臨床上關于復方甘草酸苷的使用劑量缺乏確切標準，為探究該藥物的合理使用劑量，采用前瞻性研究，A、B、C組復方甘草酸苷劑量分別為40、60、80 mL。本研究結果顯示，治療前后，4組血鉀、血鈉、血醛固酮水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后同一時期，4組血鉀、血鈉和血醛固酮水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。上述結果說明，在3周用藥期間，不同劑量的復方甘草酸苷對機體電解質平衡及醛固酮表達水平影響較小，考慮與本研究中樣本量過小、藥物劑量設置跨度過小有關。肝功能可直接反映機體肝臟細胞的狀態，ALT、AST、白蛋白及TBIL是常用肝功能檢測指標，ALT與AST在急性肝臟細胞受損時表達水平顯著升高[18-19]；白蛋白由肝臟產生，其水平下降提示肝臟功能異常；TBIL升高提示肝細胞對游離膽紅素的攝取或結合功能存在異常[20]。本研究結果顯示，治療后，4組ALT、AST和TBIL水平均較治療前降低，白蛋白水平較治療前升高，差異有統計學意義，說明在3周治療期間，使用不同劑量的復方甘草酸苷輔助恩替卡韋治療慢性乙肝患者可改善患者的肝功能，不同劑量的復方甘草酸苷對肝功能指標的影響無差異。本研究結果顯示，慢性乙肝患者接受大劑量復方甘草酸苷聯合恩替卡韋治療，其癥狀和體征改善率相對較高，不良反應發生率也較高，達到23.21%，而接受小劑量復方甘草酸苷治療的患者，其不良反應發生率僅為3.57%，提示60 mL復方甘草酸苷聯合恩替卡韋治療慢性乙肝不僅可改善患者的癥狀及體征，且可降低不良反應發生率。

綜上所述，以3周為截點，不同劑量復方甘草酸苷聯合恩替卡韋對慢性乙肝患者血鈉、血鉀、血醛固酮水平及肝功能指標的影響作用無差異，但60 mL復方甘草酸苷聯合恩替卡韋治療慢性乙肝不僅可改善患者的癥狀及體征，還可降低不良反應發生率。