參附注射液治療急性心力衰竭的Meta分析及GRADE評價*

趙婷 ，曹雅雯 ，劉宇 ，王賢良 ，畢穎斐 ，毛靜遠 ，王帥

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院心血管科，天津 300381；2.天津中醫藥大學，天津 301617）

急性心力衰竭（AHF）是目前中國致死率高的主要心血管疾病之一，發病率呈逐年上升趨勢[1]，目前針對此病的臨床處理包括吸氧、減少回心血量、強心、利尿、擴血管等措施[2]，搶救成功率高，但是大多數患者的心功能恢復較差，生活質量嚴重降低。中醫藥治療AHF的臨床療效已被逐漸認可，現有的臨床研究已經證實了參附注射液可顯著改善AHF患者的癥狀和血流動力學，提高搶救成功率[3-4]。由于近兩年新增了較多關于參附注射液治療AHF的臨床研究，現有的此方面系統評價已不足以滿足現階段臨床數據，本研究旨在對參附注射液聯合西醫常規治療AHF的隨機對照試驗（RCT）文獻進行有效性和安全性系統評價，以期為臨床合理應用參附注射液治療AHF提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 1）研究對象：明確診斷為AHF或慢性心力衰竭急性發作期的患者。2）干預措施：對照組采用西醫常規治療，治療組采用參附注射液聯合西醫常規治療。3）結局指標：關鍵結局指標包括美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級改善率、Killip分級改善率、尿量、B型利鈉肽（BNP）、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP），重要結局指標包括左心室射血分數（LVEF）、明尼蘇達心力衰竭生活質量量表（MLHFQ）積分，不重要結局指標包括中醫癥狀積分、心力衰竭再住院率，安全性指標：不良事件。4）研究類型：RCT。5）不受發表時間限制，語言限中文、英文，病例資料完整。

1.1.2 排除標準 1）納入的受試者包括先天性心臟病或肺源性心臟病或肥厚性心肌病或限制性心肌病所致心力衰竭者。2）治療期間使用含參附注射液以外的中藥者。3）數據不完整或錯誤，無法進行數據合并者。4）重復發表的文獻選取一篇。

1.2 文獻檢索策略 由兩名研究者獨立檢索中、英文公開發表的研究。計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫（WanFangData）、PubMed、Embase、The Cochrane Library數據庫，檢索時間均為建庫—2018年12月31日。同時，手工追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：參附注射液、心力衰竭、急性心衰、喘證、水腫病；英文檢 索 詞 包 括 ：heart disease、Acute heart failure、syndrome characterized by dyspnea、hydropsy、aedema of tortoise、Shenfu Injection、Ginseng root injection。

1.3 文獻篩選、資料提取 由兩名研究者分別獨立篩選文獻并提取信息，并交叉核對，如有分歧則通過討論解決，意見不一致時與第3位研究者討論決定，達成一致。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 采用Cochrane評價手冊Handbook 5.1.0中的“偏倚風險評估”工具進行評價，項目包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、對研究對象及方案實施者采用盲法、對研究結果測量者采用盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。最終對文獻偏倚風險作出“低”“高”“不確定”的判定。由兩位研究者獨立進行，然后交叉核對，若遇分歧則通過討論解決，意見不一致時與第3位研究者討論決定，達成一致。

1.5 統計學方法 Meta分析采用RevMan 5.3版本軟件進行。二分類數據采用相對危險度（RR）和其95%可信區間（CI）作為統計量；連續型數據采用均數差（MD）和其95%CI作為統計量。首先使用χ2檢驗和I2值對各研究間的異質性進行評估，若P＞0.1且I2≤50%，說明各研究間同質性較好，采用固定效應模型；若I2＞50%表明異質性明顯，進一步對異質性來源進行分析，采用亞組分析或敏感性分析，若異質性仍較大則采用隨機效應模型或描述性分析。

1.6 證據質量評價 應用GRADE系統推薦分級方法評價證據質量，根據偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性、發表偏倚5個方面進行證據等級的評定，最終將證據質量分為A（高質量）、B（中等質量）、C（低質量）、D（極低質量）4級。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻2 590篇，經逐層篩選后，最終納入文獻43篇[5-47]，均為中文文獻，文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的特征詳見開放科學（資源服務）標識碼（OSID）。

2.3 納入研究的質量評價 9 項[5，12，18-20，29，40-41，43]研究采用了恰當的隨機數字表法或投擲硬幣產生隨機數列，6 項[8，10，28，33-34，42]研究按照入院時間或治療方案分組，余28項研究均未描述具體的隨機方案產生辦法。43項研究均未報告盲法的實施情況，但其中16 項[8，11，14，16，19-21，24-25，28-29，32，34，45-47]研究因結局指標的客觀性，其測量結果幾乎不受患者、試驗者或結局評估者的影響，故盲法風險列為低偏倚風險。納入研究的偏倚風險評價結果見OSID。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 NYHA心功能分級改善率 納入19項研究[7，9-10，12-13，15，17，22-23，33，35-38，40-44]，各研究結果間異質性小（P=0.05，I2=36%），故采用固定效應模型合并效應量，結果顯示在改善AHF患者的NYHA心功能方面，參附注射液聯合西醫常規治療優于西醫常規治療[RR=1.25，95%C（I1.19，1.31），P＜0.01]。根據不同劑量進行亞組分析，結果顯示參附注射液40～80 mL組療效最佳[RR=1.27，95%C（I1.20，1.35），P＜0.01]。見圖2。

圖2 參附注射液聯合西醫常規治療AHF患者NYHA分級改善率的Meta分析

2.4.2 Killip心功能分級改善率 納入7項研究[5-6，18，27，30-31，39]，各研究結果間異質性小（P=0.19，I2=31%），故采用固定效應模型合并效應量，結果顯示在改善AHF患者的Killip心功能方面，參附注射液聯合西醫常規治療優于西醫常規治療[RR=1.38，95%CI（1.24，1.53），P＜0.01]。見圖3。

圖3 參附注射液聯合西醫常規治療AHF患者Killip分級改善率的Meta分析

2.4.3 尿量 2項[8，28]研究結果間異質性小（P=0.35，I2=0%），故采用固定效應模型合并效應量，結果顯示在增加AHF患者尿量方面，參附注射液聯合西醫常規治療療效與西醫常規治療比較差異無統計學意義[MD=-35.95，95%CI（-137.11，65.21），P=0.49]。見圖4。

圖4 參附注射液聯合西醫常規治療AHF患者尿量的Meta分析

2.4.4 BNP 21 項[5-7，10，12-14，16，18-21，23，25-26，29，34-35，42，45-46]研究結果間異質性高（P＜0.000 1，I2=99%），采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示在降低AHF患者BNP方面，參附注射液聯合西醫常規治療優于西醫常規治療[MD=-266.83，95%CI（-337.73，-195.93），P＜0.01]。見圖 5。

圖5 參附注射液聯合西醫常規治療AHF患者BNP的Meta分析

2.4.5 NT-proBNP 8 項[8，11，22，24，28，32，43，47]研究結果間異質性高（P＜0.000 01，I2=99%），采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示在降低AHF患者的NT-proBNP方面，參附注射液聯合西醫常規治療優于西醫常規治療[MD=-965.00，95%CI（-1 900.74，-29.26），P=0.04]。見圖 6。

圖6 參附注射液聯合西醫常規治療AHF患者NT-proBNP的Meta分析

2.4.6 LVEF 23 項[5-6，9，11-14，16，20，23，26-29，33-34，39-40，42，44-47]研究結果間異質性高（P＜0.000 01，I2=85%），采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示在提高AHF患者的LVEF方面，參附注射液聯合西醫常規治療優于西醫常規治療[MD=6.35，95%CI（4.91，7.80），P＜0.01]。見圖7。

圖7 參附注射液聯合西醫常規治療AHF患者LVEF的Meta分析

2.4.7 MLHFQ積分 納入1項[43]研究，研究結果顯示不同劑量組間異質性高（P=0.03，I2=79%），采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示在降低AHF患者的MLHFQ積分方面，參附注射液聯合西醫常規治療優于西醫常規治療[MD=-20.34，95%CI（-32.80，-7.88），P=0.001]。

2.4.8 中醫癥狀積分 納入2項[26，35]研究，各研究結果間異質性小（P=0.54，I2=0%），采用固定效應模型合并效應量，結果顯示在降低AHF患者的中醫癥狀積分方面，參附注射液聯合西醫常規治療優于西醫常規治療[MD=-1.60，95%CI（-2.59，-0.61），P=0.002]。見圖 8。

圖8 參附注射液聯合西醫常規治療AHF患者中醫癥狀積分的Meta分析

2.4.9 心力衰竭再住院率 納入1項[28]研究，結果顯示在降低AHF患者的心力衰竭再住院率方面，參附注射液聯合西醫常規治療療效與西醫常規治療相當[RR=0.50，95%CI（0.05，5.23），P=0.56]。

2.4.10 不良事件 15 項[5，10-11，13，15，19-20，26，28，30，38，40-41，45-46]研究報告了安全性，其中治療組的不良事件發生率為4.37%，對照組的不良事件發生率為8.32%，定量分析顯示各研究結果間異質性偏高（P=0.01，I2=58%），采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示參附注射液聯合西醫常規治療的不良事件發生率與西醫常規治療無統計學差異 [RR=0.62，95%CI（0.24，1.62），P=0.33]。見圖 9。

圖9 參附注射液聯合西醫常規治療AHF患者不良事件發生率的Meta分析

3GRADE評價結果

參附注射液聯合西醫常規治療AHF在改善中醫癥狀積分方面證據質量為中等，在改善Killip心功能、減少尿量、降低心力衰竭再住院率方面證據質量為低，在改善NYHA心功能、降低BNP/NT-proBNP、提高LVEF、改善生活質量、安全性方面證據質量為極低。見表1。

表1 參附注射液聯合西醫常規治療AHF證據概要表

4 討論

4.1 參附注射液療效 本研究共納入43個RCT，共計3 193例患者，均為中文文獻，研究結果顯示，參附注射液聯合西醫常規治療可顯著改善AHF患者的心功能（NYHA/Killip），降低 BNP、NT-proBNP，提高LVEF，改善生活質量和中醫癥狀積分，療效均優于單純西醫治療，安全性良好。在減少尿量、降低心力衰竭再住院率方面與西醫治療相當，其中BNP、NT-proBNP、LVEF、MLHFQ 積分、不良事件5項結果組內異質性高，經敏感性分析，均未找到明確異質性來源。

4.2 方法學質量 本研究僅少數RCT描述了低風險的隨機方案，所有RCT均未描述盲法的實施及分配隱藏情況，故本研究納入RCT質量普遍較低。本研究的10個結局指標中：1）納入RCT的隨機方案、盲法及分配隱藏大多不詳，故所有指標在偏倚風險方面均需降級。2）參附注射液的用藥劑量及療程多不一致，BNP、NT-proBNP、LVEF、MLHFQ 積分、不良事件5個指標的臨床異質性較大，故需降級。3）間接性方面，該降級因素與不一致性的臨床異質性相似，為避免重復降級，故當出現劑量不一致時，擇一降級。4）尿量、BNP、心力衰竭再住院率、不良事件的納入指標總樣本量不符合最優信息樣本量，需降級。5）納入研究大多為小樣本RCT，雖然部分可見陰性結果，但仍不能完全否認發表偏倚的存在，故需降級。因此，依據GRADE標準，中醫癥狀積分為中等質量證據，Killip心功能分級改善率、尿量、心力衰竭再住院率為低質量證據，NYHA心功能改善率、BNP、NT-proBNP、LVEF、MLHFQ 積分、安全性為極低質量證據。由于關鍵結局指標的最低證據等級決定本研究的整體質量[48]，故本研究整體評價結果為極低質量。

4.3 局限性 本研究僅進行電子檢索，且缺乏灰色文獻資料，如未發表的研究資料，存在選擇性偏倚的可能。納入的RCT在臨床設計、方法學等方面欠缺規范，造成一定的選擇性偏移和實施偏移，在一定程度上影響本研究結果的可信度。納入RCT樣本量較小，隨訪時間較短，可能會影響結果的可信度。

綜上所述，基于當前證據，參附注射液聯合西醫常規治療AHF療效顯著，且嚴重不良反應較少，但證據質量普遍偏低，GRADE等級評價多為低或極低，偏倚風險高。若要進一步客觀了解參附注射液與西醫常規治療的臨床療效及安全性，則需要進一步開展多中心、大樣本、設計規范、評價遠期療效的RCT研究，并進行科學規范的研究報告。