安羅替尼聯(lián)合AN方案一線治療晚期EGFR、ALK及ROS1野生型肺腺癌的療效*

張力蘋,張啟周,金軍,劉喜娟,趙媛媛,余錫賀,林卉,馬麗萍

1廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科(廣東佛山 528200)；2中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院血液內(nèi)科(廣東廣州 510120)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)在肺癌病例中占比超過80%，其起病隱匿、侵襲性強(qiáng)，我國約68%的肺癌患者確診時(shí)已是局部晚期或晚期[1-2]。目前對(duì)于不可手術(shù)的局部晚期或晚期非小細(xì)胞肺癌，臨床醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的身體狀況、腫瘤基因表達(dá)情況[包括表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)、ROS1、c-MET、人表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER2)等]、程序化細(xì)胞死亡配體-1(programmed death ligand 1，PD-L1)表達(dá)水平而選擇靶向藥物治療，免疫調(diào)節(jié)藥物治療，或含鉑雙藥化療藥物給予治療，或同期放化療。針對(duì)目前晚期野生型肺腺癌患者的治療選擇較少、且生存率依然很低的情況，雖目前較多臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示腫瘤組織PD-L1高表達(dá)及基因測序示腫瘤變負(fù)荷高的患者可從帕博利珠單抗、納武利尤單抗等程序化細(xì)胞死亡蛋白(programmed death 1，PD-1)單抗治療中獲益，且多種PD-1及PD-L1單抗已在中國獲批肺癌的適應(yīng)證上市。但因?yàn)槊庖咧委焹r(jià)格昂貴、目前醫(yī)保政策不予支付，免疫治療起效相對(duì)較慢，且腫瘤組織高表達(dá)PD-L1的肺癌患者比例較低，以及PD-L1抗體獲批可及性、檢測、判讀、質(zhì)控、腫瘤異質(zhì)性等方面尚存較多問題，所以含鉑的雙藥方案(如紫杉類、培美曲塞等聯(lián)合鉑類)化療或含鉑雙藥聯(lián)合抗血管生成藥物(如貝伐單抗、恩度等)化療仍是大多數(shù)野生型肺腺癌患者選擇的一線治療方案。臨床數(shù)據(jù)[3]顯示，抗血管生成藥物與其他晚期肺癌治療藥物(包括化療、小分子靶向治療、免疫治療)聯(lián)合使用可發(fā)揮更好的抗腫瘤作用。安羅替尼(Anlotinib)是一種口服的多靶向酪氨酸激酶受體抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)，在各種腫瘤細(xì)胞系異種移植動(dòng)物模型中顯示出其功效[4-5]。安羅替尼是治療NSCLC的有效抑制劑[6-8]，其機(jī)制可能是參與抗血管生成，并可選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(platelet-derivedgrowth factor receptor，PDGFR)、纖維母細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)和其他靶點(diǎn)[4-5，7]。鑒于ALTER-0303[9]研究結(jié)果，2018年5月8日，中國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)于2018年5月正式批準(zhǔn)安羅替尼作為NSCLC的三線治療。但現(xiàn)階段尚無安羅替尼聯(lián)合化療在晚期肺癌一線應(yīng)用方面的大型研究結(jié)果報(bào)道。本研究旨在觀察安羅替尼用于一線治療野生型肺腺癌，將安羅替尼聯(lián)合AN方案(培美曲塞+奈達(dá)鉑方案)化療一線治療ⅢB～Ⅳ期野生型肺腺癌患者的療效及安全性，為臨床實(shí)踐中一線治療晚期野生型肺腺癌提供臨床數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 這是一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)性研究課題。研究對(duì)象為2018年7月至2019年4月在廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤內(nèi)科門診部及住院部的患者，選擇經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)(包括細(xì)胞學(xué))及NGS檢測確診為ⅢB～Ⅳ期，以及EGFR、ALK及ROS1均野生型的肺腺癌患者。嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)入組。共48例患者入組，分觀察組(接受安羅替尼+培美曲塞+奈達(dá)鉑方案)，對(duì)照組(接受培美曲塞+奈達(dá)鉑方案)，其中觀察組22例，對(duì)照組26例。兩組患者的基線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。所有患者均完成知情同意書，且研究通過廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 患者一般資料和臨床特征

1.2 方法 安羅替尼用法：鹽酸安羅替尼膠囊10 mg/d，早餐前口服，溫開水送服；第1～14天服用，服2周停1周，每3周為1個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展(PD)或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。(鹽酸安羅替尼膠囊，由正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，10 mg/片，7片/板/盒；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字 H20180003)。

AN方案化療(培美曲塞+奈達(dá)鉑)：培美曲塞(齊魯制藥，國藥準(zhǔn)字H20103287)500 mg/m2，溶于100 mL的生理鹽水中靜脈滴注，靜脈滴注10 min，第1天；奈達(dá)鉑(齊魯制藥，國藥準(zhǔn)字H20050563)75 mg/m2，溶于500 mL的生理鹽水中靜脈滴注，滴注時(shí)間為3 h，第1天。21 d為1個(gè)療程。如第1次療效評(píng)估示病情進(jìn)展，退出實(shí)驗(yàn)。所有患者化療期間均進(jìn)行抑酸護(hù)胃、止吐、水化利尿、補(bǔ)充維生素等常規(guī)治療。治療期間可根據(jù)患者的實(shí)際情況酌情調(diào)整化療藥物劑量。

入組患者經(jīng)3程及6程治療后完善影像學(xué)復(fù)查，評(píng)估兩組患者治療后的療效(如3程治療后復(fù)查療效評(píng)估為PD則進(jìn)入二線治療方案，療效評(píng)估為PD)，對(duì)于6程治療后療效評(píng)估為疾病穩(wěn)定(SD)或以上的患者進(jìn)行維持治療，觀察組用鹽酸安羅替尼膠囊單藥維持治療，對(duì)照組行培美曲塞單藥維持治療，進(jìn)展后允許患者選擇其他治療方案(包括二線及三線化療、免疫治療、姑息治療、中醫(yī)治療等，對(duì)照組可選擇安羅替尼治療)。

1.3 記錄項(xiàng)目 觀察與記錄的指標(biāo)涉及治療之前、治療期間和治療結(jié)束時(shí)的以下項(xiàng)目檢查：(1)記錄用藥前1周內(nèi)和用藥結(jié)束后1周內(nèi)的血壓、KPS評(píng)分，至少每周1次，數(shù)據(jù)取平均數(shù)；(2)所有患者治療前須獲取以下數(shù)據(jù)資料：腫瘤TNM分期、肺原發(fā)腫瘤大小、胸部CT、全腹盆CT或MRI、頭顱MRI，骨掃描等；(3)在用藥過程中，每3個(gè)療程進(jìn)行一次胸部CT或MRI，尤其在癥狀明顯進(jìn)展時(shí)，綜合評(píng)價(jià)病情；(4)記錄用藥前2周內(nèi)、用藥期間和治療結(jié)束后各1周內(nèi)的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，如血細(xì)胞分析、尿液分析、尿蛋白定量、肝功能、腎功能、甲功等。觀察及隨時(shí)記錄治療相關(guān)不良反應(yīng)，包括皮膚黏膜反應(yīng)、嘔吐反應(yīng)、疲勞、血栓及出血并發(fā)癥情況。

KPS評(píng)分：正常：100分；輕微不適：90分；較明顯癥狀和體征，能正常工作：80分；不能正常工作：70分；正常生活有時(shí)需要幫助：60分；正常生活需要幫助：50分；生活需要特殊幫助：40分；需要住院：30分；并且嚴(yán)重：20分；病危：10分。

1.4 評(píng)價(jià)和分析

1.4.1 影像學(xué)檢查 比較治療前和治療后3個(gè)療程、6個(gè)療程的相關(guān)影像學(xué)檢查，測量腫塊大小及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，根據(jù)RECIST 1.1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估；

1.4.2 近期有效率 統(tǒng)計(jì)完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、SD和PD，得出客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。

ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%

DCR=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%

1.4.3 中位無進(jìn)展生存期(mPFS) 治療后病情得到控制至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，統(tǒng)計(jì)兩組無進(jìn)展生存時(shí)間，評(píng)估生存情況。

1.4.4 總生存期(OS) 從患者接受治療后，每1周通過直接接觸住院患者或電話、微信聯(lián)系記錄生存情況。

1.4.5 不良反應(yīng)及安全性評(píng)估 治療前、治療期間記錄不良事件發(fā)生，按照美國國立腫瘤研究所(NCI)抗癌藥物急性與亞急性毒副反應(yīng)的表現(xiàn)及分度標(biāo)準(zhǔn)CTCAE3.0版(Common Terminology Criteria Of Adverse Eventsv3.0，NCI-CTCAEv3.0)進(jìn)行安全性評(píng)估。

1.5 隨訪 按計(jì)劃定期進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估；每4周隨訪1次，主要包括患者治療中的不良反應(yīng)、療效，直到患者死亡或數(shù)據(jù)截止日期(2019年12月31日)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后療效

2.1.1 近期療效 6程治療后進(jìn)行評(píng)估，觀察組1例達(dá)到CR，對(duì)照組0例；觀察組10例達(dá)到PR，對(duì)照組有8例；觀察組3例PD，對(duì)照組有10例；觀察組的ORR為50.0%，對(duì)照組患者為30.8%，兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.239)。同樣，DCR在觀察組患者的計(jì)算結(jié)果為86.4%，對(duì)照組患者為61.5%，兩組之間也差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.101)。見表2。

表2 6程治療后兩組近期療效評(píng)估 例(%)

2.1.2 mPFS 至研究截止時(shí)間，觀察組的mPFS為9.38個(gè)月(95%CI：8.118～10.636)，對(duì)照組的mPFS為7.84個(gè)月(95%CI：7.133～8.552)，觀察組較對(duì)照組延長1.54個(gè)月，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027)，見圖1。生存分析，經(jīng)Log Rank檢驗(yàn)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)，見圖2。

圖1 觀察組與對(duì)照組患者生存情況對(duì)比

圖2 兩組患者PFS Kaplan-Meier生存曲線

2.1.3 總生存情況 至研究截止時(shí)間，對(duì)兩組受試者OS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示觀察組的OS為11.52個(gè)月(95%CI：10.202～12.834)，對(duì)照組的OS為10.46個(gè)月(95%CI：9.431～11.485)，觀察組較對(duì)照組延長1.06個(gè)月，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.189)，見圖1。進(jìn)一步進(jìn)行生存分析，經(jīng)Log Rank檢驗(yàn)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.166)，見圖3。

圖3 兩組患者OS Kaplan-Meier生存曲線

2.2 不良反應(yīng) 兩組患者中共有39例出現(xiàn)不同程度、不同系統(tǒng)的不良反應(yīng)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為81.3%，其中觀察組占18例，對(duì)照組占21例。觀察組有13例患者出現(xiàn)疲勞反應(yīng)，其中2例患者為3級(jí)疲勞，11例患者出現(xiàn)1～2級(jí)疲勞；對(duì)照組7例出現(xiàn)1～2級(jí)疲勞；通過補(bǔ)充能量、中藥調(diào)理以及升細(xì)胞等對(duì)癥治療后疲勞癥狀逐漸減輕。觀察組有6例出現(xiàn)手足皮膚疼痛，均為1～2級(jí)，給予塞來昔布膠囊口服以及尿素、激素軟膏外涂后癥狀可減輕，對(duì)照組無患者出現(xiàn)明確手足皮膚反應(yīng)。觀察組患者中有6例出現(xiàn)血壓較前升高，對(duì)照組有1例患者出現(xiàn)血壓輕度升高，均為1～2級(jí)升高，經(jīng)過降壓藥物治療可控制。觀察組有3例出現(xiàn)蛋白尿，僅1例患者出現(xiàn)3級(jí)蛋白尿，經(jīng)停用安羅替尼膠囊后蛋白尿可逐漸恢復(fù)。對(duì)照組1例出現(xiàn)1級(jí)蛋白尿。觀察組患者有2例出現(xiàn)藥物相關(guān)性出血，分別為鼻腔少量出血及咳血絲痰，經(jīng)停用安羅替尼及使用止血藥物后緩解。觀察組在手足綜合征、疲勞及高血壓發(fā)生率高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；蛋白尿、出血、嘔吐反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、甲狀腺功能減退(TSH水平升高)、肝功能損害及腎功能損害、口腔黏膜潰瘍兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者均無發(fā)生嚴(yán)重臟器功能損害等嚴(yán)重不良事件，無病例因嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)，無發(fā)生藥物相關(guān)性致死。見表3。

表3 兩組治療后并發(fā)癥或不良反應(yīng) 例

3 討論

細(xì)胞增殖途徑、細(xì)胞周期調(diào)控途徑及腫瘤血管生成等分子途徑在癌癥發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[10]，其中一些重要的環(huán)節(jié)已經(jīng)被成功地確定為新的抗癌治療的潛在靶點(diǎn)。多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑通過抑制血管生成和增殖信號(hào)在多種腫瘤類型中顯示出顯著的抗腫瘤作用[11-12]。盡管近年來肺癌靶向治療、抗血管生成治療及免疫治療快速進(jìn)展，晚期NSCLC的5年生存率有了很大提高，但目前NSCLC仍然是中國病死率居首位的癌癥[13]。尤其對(duì)于晚期基因野生型且PD-L1低表達(dá)的肺腺癌患者，其治療方案選擇相對(duì)較少，生存率仍較低，是目前肺癌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。目前國內(nèi)晚期基因野生型肺腺癌患者的治療策略仍是含鉑雙藥化療或化療聯(lián)合抗血管生成藥物(貝伐單抗、恩度)治療，且大部分患者在接受了一線治療后數(shù)月病情進(jìn)展，二線及后線治療往往也是化療，有效率非常低，不足20%，患者往往短期內(nèi)出現(xiàn)病情再次進(jìn)展，后期患者往往一般情況較差導(dǎo)致難以接受強(qiáng)的抗腫瘤方案治療，不乏患者后期只能接受最佳支持治療，因此總體生存率較低。因此，晚期基因野生型NSCLC患者一線治療疾病控制時(shí)間對(duì)患者總體治療方面至關(guān)重要，最佳一線治療方案在患者總生存期方面具有舉足輕重的作用。

近年來，抗血管生成治療在晚期NSCLC的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，合理地使用抗血管生成藥物可進(jìn)一步改善NSCLC患者的預(yù)后，關(guān)于抗血管生成藥物與化療、免疫治療、靶向治療聯(lián)合的臨床試驗(yàn)也正在如火如荼開展中。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)血管靶向治療專家委員會(huì)已發(fā)布了晚期NSCLC抗血管生成藥物治療中國專家共識(shí)(2019版)[14]，國內(nèi)目前被批準(zhǔn)運(yùn)用于NSCLC治療中的抗血管生成藥物主要是貝伐單抗、恩度及鹽酸安羅替尼膠囊。貝伐單抗是一種VEGF單克隆抗體，結(jié)合鉑類化療已被FDA批準(zhǔn)作為基因突變野生型非鱗NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法，貝伐單抗一線聯(lián)合化療或聯(lián)合厄洛替尼等EGFR通路的TKI均可獲得PFS的獲益，OS結(jié)果目前尚有爭議。ECOG 4599[15]研究結(jié)果顯示，聯(lián)合安維汀組對(duì)比單獨(dú)化療組mPFS延長近2個(gè)月，OS首次超過1年，ORR顯著提升，但該研究中安維汀使用劑量為15 mg/kg體重，治療相關(guān)不良反應(yīng)也是不容忽視。鹽酸安羅替尼是一種新型的口服多靶點(diǎn)TKI，在體內(nèi)外多種實(shí)體瘤中均有廣泛的抗癌活性[4，7-8]。安羅替尼通過阻斷VEGFR、PDGFR-α和PDGFR-β、FGFR和干細(xì)胞因子受體[7]信號(hào)通路中酪氨酸激酶受體抑制腫瘤血管生成和增殖，與索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼這些多激酶抑制劑相比，安羅替尼具有更廣泛的靶點(diǎn)，對(duì)于抑制VEGFR2的IC50明顯高于索拉非尼、舒尼替尼、阿帕替尼等，在多種實(shí)體腫瘤中已展現(xiàn)其安全性及有效性，對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤具有較持久的抗腫瘤活性并且并發(fā)癥可控，包括在軟組織肉瘤、甲狀腺癌、腎癌、肝癌及小細(xì)胞肺癌的相關(guān)臨床試驗(yàn)中均顯示出確切的療效[16-18]。ALTER0303[9]研究結(jié)果顯示，鹽酸安羅替尼用于NSCLC患者三線治療，對(duì)比安慰劑組，PFS延長達(dá)3.97個(gè)月和OS延長達(dá)3.33個(gè)月。安羅替尼作為晚期NSCLC的三線治療已形成專家共識(shí)，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)對(duì)于2次全身化療后的進(jìn)展型或復(fù)發(fā)腫瘤，可作為單藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。

除了貝伐珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼等抗血管生成藥物的臨床試驗(yàn)外，目前國內(nèi)外已開展較多阿帕替尼單藥或聯(lián)合化療治療肺癌及其他實(shí)體腫瘤的臨床研究，阿帕替尼也是我國自主研發(fā)的小分子抗血管生成藥物，獲批用于晚期胃癌三線治療，筆者也有開展相關(guān)研究以觀察阿帕替尼在晚期野生型肺腺癌患者后線治療中的療效及不良反應(yīng)，研究中[19]觀察到阿帕替尼的高血壓、蛋白尿、手足綜合征發(fā)生率較高，但疲倦乏力發(fā)生率相對(duì)少見，因研究設(shè)計(jì)有所不同，這兩種國產(chǎn)抗血管生成藥物的療效未能直接進(jìn)行比較。

本研究中，對(duì)入組的48例晚期基因野生型NSCLC患者的臨床資料進(jìn)行了分析，旨在評(píng)價(jià)安羅替尼聯(lián)合AN方案化療用于晚期NSCLC一線治療的臨床療效，結(jié)果顯示，安羅替尼聯(lián)合AN觀察組的ORR和DCR分別為50%和86.4%，分別優(yōu)于AN觀察組的30.8%和61.5%，但組間比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有獲益趨勢。安羅替尼聯(lián)合AN觀察組的mPFS較AN觀察組延長1.54個(gè)月(9.38個(gè)月vs7.84個(gè)月，P<0.05)；安羅替尼聯(lián)合AN觀察組的OS較AN觀察組延長1.06個(gè)月(11.52個(gè)月vs10.46個(gè)月)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。安羅替尼常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)為手足綜合征、疲勞及高血壓，但絕大多數(shù)為1～2級(jí)不良反應(yīng)，通過相應(yīng)的治療方法可逆轉(zhuǎn)。本研究隨訪時(shí)間截止至2019年12月31日，本次臨床試驗(yàn)盡管是前瞻性的研究，但由于入組患者的數(shù)量有限，因此，這些結(jié)果需要在更多的患者樣本中進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí)，由于允許多種后線治療方案的使用，晚期野生型肺腺癌患者的生存時(shí)間較前延長，目前一些患者還未達(dá)到截止日期的進(jìn)展事件，需要更長時(shí)間的數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計(jì)，有待在后續(xù)工作中進(jìn)一步收集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析，以作為臨床治療參考。

綜上所述，本研究使用安羅替尼膠囊(10 mg/d)聯(lián)合培美曲塞及奈達(dá)鉑兩藥方案一線治療野生型晚期肺腺癌患者，初步顯示該聯(lián)合方案近期療效略優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)一線培美曲塞及奈達(dá)鉑兩藥方案，能有效延長患者一線治療的無進(jìn)展生存時(shí)間，且其安全性、耐受性良好，具有良好的臨床應(yīng)用前景。相信安羅替尼未來能造福于晚期野生型肺腺癌患者，為臨床醫(yī)生提供一種新的治療策略。更需再下一階段擴(kuò)大安羅替尼聯(lián)合化療的臨床研究及研究樣本量，以及開展安羅替尼對(duì)比貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療晚期野生型肺腺癌的臨床研究，進(jìn)一步評(píng)估安羅替尼這種抗血管生成藥物聯(lián)合化療的療效和安全性；并積極找出對(duì)安羅替尼治療有效的優(yōu)勢人群，以實(shí)現(xiàn)安羅替尼的精準(zhǔn)治療。