術后鎮痛對肺癌患者免疫功能影響的研究進展*

陳志明，丁登峰

暨南大學第二臨床醫學院、深圳市人民醫院麻醉科(廣東深圳 518020)

肺癌的發病率與病死率均位于惡性腫瘤首位，手術切除是其主要的治療方式[1]。肺癌手術創傷大，疼痛劇烈，使得術后急性疼痛高發。疼痛抑制自然殺傷細胞(natural killer cells，NK cell)活性，誘導免疫抑制[2]。完善的術后鎮痛不僅減少肺癌患者不愉快的主觀感受和情感體驗，還可以保護患者免疫的功能，在降低腫瘤轉移及復發風險方面有重要意義[3]。既往單一的鎮痛藥物及鎮痛方式常出現鎮痛不足、呼吸抑制、惡心嘔吐等不良反應，而且抑制肺癌患者免疫功能。隨著麻醉藥物和麻醉技術的發展，不同的鎮痛藥物及鎮痛方式用于臨床，在減少不良反應的同時，改善患者的免疫功能。本文就不同鎮痛藥物及鎮痛方式對肺癌患者免疫功能的影響進行綜述。

1 圍術期肺癌患者免疫功能狀況

NK細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞均參與調控腫瘤免疫，其中NK細胞、輔助T細胞1(T helper cells1，Th1 cell)以及 CD8+細胞毒性T細胞(cytotoxic T-lymphocyte，CTL)發揮抗腫瘤作用，抑制腫瘤生長，而輔助T細胞2(T helper cells2，Th2 cell)、調節性T細胞(regulatory T cell，Tregs)、腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages，TAMs)則抑制抗腫瘤作用，促進腫瘤生長[4]。

不同種類免疫細胞影響腫瘤免疫機制不一，NK細胞分泌γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)，直接殺傷腫瘤細胞[5]。研究表明，肺癌根治術后NK細胞數量減少，且對腫瘤細胞的殺傷能力減弱[6]。Th1細胞分泌白細胞介素(interleukin，IL)-2、IFN-γ等細胞因子，激活NK細胞與巨噬細胞活性，并增強CTL的殺傷能力。CD8+CTL可通過主要組織相容性復合體Ⅰ類(major histocompatibility complexⅠ，MHCⅠ)肽復合物途徑直接識別和殺傷腫瘤細胞。Th2細胞通過分泌IL-4、IL-5、IL-10等細胞因子抑制機體抗腫瘤效應。機體Th1/Th2是相互制約的平衡關系，Th1/Th2失衡將影響患者的免疫功能，增加腫瘤的發生率[7]。與健康人相比，肺癌患者Th1相關細胞因子水平下降，而Th1相關細胞因子水平上升，Th1/Th2明顯失衡[8]。TAMs不僅能抑制腫瘤微環境CTL活性，還能釋放血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，并產生基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloprotein-9，MMP-9)，促進腫瘤血管的生長[9]。在肺癌的進展過程中，TAMs可能誘導腫瘤細胞侵襲和增殖，導致患者預后不良[10]。Tregs通過分泌轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、IL-10、IL-35等細胞因子抑制CTL對腫瘤細胞的殺傷作用，導致腫瘤的轉移、侵襲[11]。Phillips等[12]比較肺癌患者與健康人外周血免疫細胞數量，結果發現肺癌患者外周血Tregs顯著增加，且分離出的Tregs對原始T細胞有抑制作用。

由此可見，肺癌患者術前已經存在免疫抑制，肺癌術后患者疼痛劇烈，而術后疼痛進一步抑制患者免疫功能，增加術后腫瘤復發或轉移的風險，因此肺癌患者應做好術后鎮痛。

2 鎮痛藥物對肺癌患者免疫功能的影響

2.1 阿片類鎮痛藥 嗎啡是經典的阿片類鎮痛藥，可激活μ阿片受體(Mu-opioid receptor，MOR)，刺激原始T細胞蛋白激酶C-θ(protein kinase C-θ，PKC-θ)蛋白磷酸化和轉錄因子GATA3表達，誘導T細胞向Th2細胞分化，降低Th1/Th2比值，抑制免疫功能[13]。嗎啡還可抑制核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)信號通路，降低免疫細胞微小RNAs的表達，且這種抑制作用呈時間和濃度依賴性[14]。除了MOR，κ-阿片受體(kappa opioid receptor，KOR)亦通過抑制NK細胞的細胞溶解功能參與細胞免疫[15]。動物模型中，不同種類阿片類藥物作用于巨噬細胞表面阿片受體，從而呈現出不同程度的免疫抑制效應(嗎啡>羥考酮>丁丙諾啡)[16]。芬太尼類藥物是人工合成的阿片類鎮痛藥，Ma等[17]等發現芬太尼劑量依賴性下調NF-κB的活性，抑制T淋巴細胞活性，但臨床劑量芬太尼用于術后鎮痛不影響患者NK細胞毒性。并非所有阿片類藥物對機體免疫都有抑制作用，研究顯示，阿片受體激動-拮抗劑地佐辛通過提高CD8+細胞增殖和細胞毒性，抑制腫瘤轉移[18]。

阿片類藥物對機體免疫系統隨著藥物種類、劑量及給藥方式不同而產生不同影響，一項回顧性研究發現，術后96 h內阿片類藥物的劑量增加與5年內肺癌復發率增高相關[19]，因此,肺癌患者術后鎮痛需謹慎選擇阿片類藥物。

2.2 非甾體類抗炎藥 炎癥在腫瘤的發生發展過程中起著關鍵作用，使用抗炎藥可降低腫瘤的發病率和復發率，抗炎藥可能是一種新的腫瘤治療策略[20]。非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一類主要抑制環氧化酶(cyclooxigenase，COX)活性從而減少前列腺素(prostaglandin，PG)合成的化合物，這類藥物通過減少細胞遷移、抑制血管生成、誘導細胞凋亡、增強細胞免疫應答等作用機制，發揮抗腫瘤作用，降低腫瘤復發[21]。

上皮-間質轉化程序的異常激活使癌細胞具有轉移性，非選擇性NSAIDs阿司匹林通過抑制上皮-間質轉化程序的激活，阻滯高侵襲性K-ras表達肺癌細胞的轉移[22]。阿司匹林還通過下調血小板源性COX-1/血栓素A2途徑，阻止轉移性血管內環境形成，使癌細胞保持在血管內，減少肺轉移[23]。程序性死亡-1(programmed death 1，PD-1)是一種活化T細胞表達的小分子，抑制T細胞介導的抗腫瘤免疫。臨床研究顯示，肺癌術后PD-1升高，而非選擇性NSAIDs氟比洛芬酯在術后72 h內抑制CD8+T細胞術后PD-1水平升高，改善肺癌患者術后免疫功能[24]。另一項臨床研究發現，氟比洛芬酯提高肺癌患者術后長期生存率[25]。

研究顯示，COX-2在肺癌中高表達，其水平高低與預后有關[26]。COX-2抑制劑塞來昔布不僅通過內質網應激誘導肺癌細胞凋亡[27]，還誘導肺癌細胞細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)上調，增加腫瘤殺傷細胞對癌細胞的溶解，發揮抗腫瘤作用[28]。另一種COX-2抑制劑帕瑞昔布降低吞噬和細胞運動3(engulfment and cell motility 3，ELMO3)的表達，抑制肺癌的生長和轉移[29]。由于COX-2抑制劑提高機體對腫瘤的反應性和生存率，減少癌細胞的增殖和誘導癌細胞凋亡，因而有學者指出，有必要進行更多的臨床試驗，評價選擇性COX-2抑制劑在肺癌防治中的作用[30]。

NSAIDs主要通過COX依賴機制參與抗腫瘤作用[31]，COX-1、COX-2在致癌過程中發揮著關鍵作用，肺癌患者選擇NSAIDs用于術后鎮痛，需綜合考慮COX-1、COX-2抑制劑的抗腫瘤作用及其所致的并發癥。盡管COX-2抑制劑選擇性更強，但其他分子靶點是否具有同樣的效果，也需進一步研究。

2.3 α2腎上腺素受體激動劑 右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，它對α2受體的親和力是可樂定的8倍。右美托咪定可抑制炎癥反應、減輕應激反應、減少麻醉藥物用量、提高術后鎮痛質量，而炎癥、兒茶酚胺釋放、麻醉藥物及疼痛對抗腫瘤免疫產生不利影響，因而圍術期使用右美托咪被認為對腫瘤切除的患者特別有益[32]。一項系統性回顧研究顯示，與對照相比，圍術期使用右美托咪定的患者NK細胞、B細胞和CD4+T細胞數量以及CD4+/CD8+和Th1/Th2的比例明顯升高，CD8+T細胞數量減少，可保護手術患者的免疫功能，提高臨床療效[33]。研究發現，右美托咪定用于胸腔鏡手術，可減輕圍術期的免疫抑制[34]。

雖然右美托咪定通過間接作用改善肺癌患者圍術期的免疫功能，但其直接作用的效果可能與此相反。體外實驗顯示，右美托咪定通過肺癌細胞中α2腎上腺素受體的信號傳導促進腫瘤細胞的存活[35]。體內實驗也發現，右美托咪定增加肺癌小鼠體內腫瘤細胞的存活和轉移生長，這種作用也通過腎上腺素受體實現[36]。臨床研究發現，右美托咪定通過誘導肺癌患者術后單核髓源性抑制細胞促進腫瘤轉移，該細胞群具有較強的促血管生成能力，對患者遠期療效產生不利影響[37]。由于基礎研究缺乏可靠實驗模型模擬人類肺癌，且右美托咪定用量遠大于臨床用藥，難以為右美托咪定對肺癌患者遠期療效的影響提供明確依據。目前臨床研究集中于右美托咪定對圍術期肺癌患者免疫功能狀態的影響，雖然其間接作用有利于肺癌患者免疫功能的恢復，但其直接作用促進肺癌細胞存活和轉移仍不容忽視，因而未來的研究有必要明確右美托咪定肺癌患者長期預后的影響。

2.4 非阿片類中樞鎮痛藥物 曲馬多是一種非典型的阿片類藥物，除作用于阿片類受體外，它還能阻止5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素的再攝取，主要用于中重度疼痛的治療。由于曲馬多對阿片受體作用弱，因而其所致的不良反應比經典阿片類藥物少[38]。曲馬多在急慢性疼痛治療后均未引起免疫抑制，急性給藥還對正常動物的NK細胞、淋巴細胞增殖和細胞因子產生等免疫指標有明顯的增強作用，這種作用與其所致的5-HT活性增強有關[39]。研究發現，曲馬多可激活NK細胞活性，防止手術引起的NK細胞活性抑制，明顯抑制肺癌術后轉移，而同等劑量的嗎啡則無此作用[40]。因此，曲馬多對肺癌患者圍術期的免疫保護無疑起到正向作用，但肺癌術后疼痛劇烈，曲馬多鎮痛作用有限，劑量過大容易導致惡心嘔吐，因而在選擇時需充分評估。

3 術后鎮痛方式對肺癌患者免疫功能的影響

3.1 患者自控靜脈鎮痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA) PICA是治療術后疼痛的有效方法之一，以阿片類藥物為主的PCIA在臨床應用廣泛。但阿片類藥物不良反應多，其抑制免疫功能的作用對癌癥患者產生負面影響，目前針對肺癌患者的PCIA多聯合應用其他藥物，在減少不良反應的同時，保護患者免疫功能，延緩腫瘤術后復發[41]。

3.2 胸段硬膜外鎮痛(thoracic epidural analgesia，TEA) TEA是公認有效的胸科術后鎮痛方式。研究顯示，與靜脈鎮痛相比，TEA可減緩圍術期CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值和NK細胞下降，使患者術后72 h各項指標恢復至麻醉前水平，對免疫系統干擾小，患者恢復快[42]。但一項回顧性研究發現，肺癌術后2年和5年無復發生存率與TEA或PCIA的鎮痛方式無關[43]。

3.3 區域神經阻滯 椎旁神經阻滯(paravertebral block，PVB)是一種與TEA鎮痛效果相似而并發癥較少的神經阻滯[44]。PVB抑制肺葉切除術后血漿MMP-9水平升高，有利于患者術后迅速康復，減少術后腫瘤復發[45]。但也有研究認為，與PCIA和TEA相比，PVB不降低腫瘤復發率，但增加術后總體存活率[46]。近年來，隨著超聲技術的發展，肋間神經阻滯(intercostal nerve block，ICNB)、前鋸肌平面阻滯(serratus anterior plane block，SAPB)、豎脊肌平面阻滯(erector spinae plane block，ESPB)等區域神經阻滯相繼用于胸部手術的術后鎮痛，在減少麻醉藥物用量、改善術后鎮痛質量、減少術后并發癥方面取得良好效果[47]，但目前有關區域神經阻滯對肺癌患者免疫功能影響的研究較少，尚無研究觀察這些神經阻滯對肺癌患者遠期復發率和生存率的影響。

3.4 多模式鎮痛 多模式鎮痛是一種采用不同麻醉藥物和麻醉技術，作用于疼痛傳導的不同靶位，減少單一藥物和技術的不良反應，以達到完善鎮痛質量的鎮痛方法。對肺葉切除術患者，多模式鎮痛限制阿片類藥物的不良反應，改善疼痛治療，促進患者快速恢復[48]，理論上有利于肺癌患者免疫功能的保護。但手術方式、患者病情、麻醉醫生的選擇及治療費用等因素限制了多模式鎮痛標準流程的制定[49]，使得多模式鎮痛的組合種類繁多，因此多模式鎮痛能否提高患者免疫功能，減少術后腫瘤復發，不同研究結論不一[50]。

4 展望

圍術期免疫功能的抑制，將促進肺癌術后微小殘留病灶和循環腫瘤細胞生長，導致腫瘤復發和轉移。如何改善肺癌患者圍術期的免疫功能，降低腫瘤復發和轉移風險，一直是臨床研究的重點。諸多研究表明，良好的術后鎮痛能提高患者圍術期免疫功能。以往肺癌術后鎮痛方式單一，PCIA是主要的鎮痛方式，因而相關研究多觀察不同鎮痛藥物對肺癌患者免疫功能的影響，但很多鎮痛藥物存在缺陷，如阿片類藥物和右美托咪定直接抑制患者免疫功能、NSAIDs使用禁忌多、曲馬多鎮痛作用弱等，對臨床指導作用有限。近年來，隨著超聲技術的發展，不同方式的神經阻滯被用于肺癌手術，使肺癌術后鎮痛方式有了多種選擇。神經阻滯所用局麻藥吸收入血緩慢，且局麻藥可抑制腫瘤細胞生長，因此今后的研究可著眼于不同術后鎮痛方式對肺癌患者免疫功能的影響。此外，肺癌術后復發率和生存率是反映腫瘤復發轉移及治療效果最直觀的指標，但目前研究主要觀察圍術期患者免疫功能變化，缺乏對遠期療效的評價，未來的研究需彌補這方面缺陷，為肺癌術后鎮痛方案的制定提供更有力的臨床證據。最后，圍術期免疫功能受麻醉、手術、護理等多方面因素影響，設計有關術后鎮痛對肺癌患者免疫功能影響的臨床研究時，需要制定嚴謹的試驗方案，排除其他干擾因素。