沙庫巴曲纈沙坦聯合參附注射液對慢性充血性心力衰竭心室重塑和細胞因子的影響

朱煒，羅立，費春羨

陽江市人民醫院 1心內科，2中醫部痛癥科(廣東陽江 529500)

慢性充血性心力衰竭(chronic congestive heart failure)是一種復雜的臨床綜合征，是由各種心臟病引起的心臟排血量減少，通常伴有體循環或肺循環的被動充血[1-2]。慢性充血性心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，具有病情復雜、花費巨大、療效較差和預后質量不盡如人意的特點[3]，而且隨著人們生活方式發生巨大的變化和社會老齡化的加劇，近年來心力衰竭患者的住院率和病死率都呈現上升的趨勢，特別是65歲以上的老年人，患心力衰竭的發病率已經達到1.3%～1.5%，據調查顯示，心力衰竭患者占同期內科住院患者的4%左右[3-4]。同時，慢性充血性心力衰竭的發生還會影響患者的呼吸循環和神經內分泌平衡，且通常伴有多種嚴重的并發癥，不僅給患者及其家庭帶來巨大的經濟負擔和精神負擔，而且還嚴重危害患者的生命健康[2,5]。目前，對于慢性充血性心力衰竭的治療主要以藥物治療為主，其中臨床上最常用的藥物時血管緊張素Ⅱ型受體拮抗劑(ARB)和血管緊張素轉換酶抑制藥(ACED)，其次是利尿藥、洋地黃類藥物、硝酸酯類藥物等[6]。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型的抗心力衰竭藥物，屬于血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，兼有沙庫巴曲和纈沙坦兩種藥物的特點，能夠在有效擴張血管的同時，抑制腦啡肽酶，提高利鈉肽水平，促進尿鈉的排泄，緩解心臟的負荷[7-8]。沙庫巴曲纈沙坦抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和增強利鈉肽系統的雙重機制對慢性充血性心力衰竭患者具有良好的臨床療效，還可以在一定程度上降低嚴重血管性水腫的風險，獲得了廣大醫護人員的廣泛推崇[8-9]。參附注射液來源于中醫古方參附湯，其主要藥物是紅參和黑附子提取物，有研究[10-11]表明，參附注射液中含有的主要成分是人參皂苷、水溶性生物堿等，而人參皂苷能夠增強心肌收縮力、心排血量和冠狀動脈流量，并且可以減慢心率，具有明顯的強心作用，黑附子提取物的主要成分是去甲烏頭堿，具有β受體興奮作用，能夠增加心肌細胞內cAMP水平，增強心肌收縮力，還具有α受體興奮作用，能夠擴張血管，減輕心臟前后負荷[11]。因此，本研究擬采用沙庫巴曲纈沙坦聯合參附注射液應用于治療慢性充血性心力衰竭患者，觀察患者心功能和心室重塑指標變化，并檢測患者治療前后血清中腦利鈉肽(BNP)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)和內皮素-1(ET-1)的含量，探究聯合用藥對慢性充血性心力衰竭患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年10月至2019年8月在我院接受診治的慢性充血性心力衰竭患者共106例，其中冠心病的患者有66例，高血壓心臟病的患者有30例，擴張型心肌病的患者有10例。所有患者均符合中華醫學會心血管病學分會和《中華心血管病雜志》編輯委員會的《慢性心力衰竭診斷治療指南》。按照隨機數字法隨機分成對照組和觀察組，每組53例患者，其中，對照組患者年齡42～69歲，平均(57.5±9.7)歲，男28例，女25例，體質指數(27.8±5.4)kg/m2；按照美國心臟協會(AHA)心功能分級標準，Ⅱ級26例，Ⅲ級19例，Ⅳ級8例；而觀察組患者年齡40～68歲，平均(58.2±10.6)歲，男27例，女26例，體質指數(27.4±4.7)kg/m2；按照美國心臟協會(AHA)心功能分級標準，Ⅱ級24例，Ⅲ級20例，Ⅳ級9例，兩組患者在年齡、性別比、病因以及心功能分級上差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：(1)經診斷確定有心力衰竭的患者；(2)沒有自身免疫性疾病或腫瘤的患者；(3)對本研究的研究內容和意義均知情并簽署了知情同意書的患者。

剔除標準：(1)妊娠或哺乳期婦女；(2)對本研究的藥物有嚴重禁忌的患者；(3)過敏體質和對藥物過敏的患者；(4)具有肝、腎等重要器官嚴重疾病或衰竭的患者；(5)合并瓣膜性心臟病、病毒性心肌炎、心肌梗死、縮窄性心包炎和慢性肺部疾病的患者；(6)患有精神類疾病或無法完成配合的患者；(7)隨訪中脫離或者不接受治療藥物的患者；(8)有嚴重室性心律失常、完全性房室傳導阻滯的患者。

本研究已獲得醫院倫理委員會的同意與批準，且所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均采用強心苷類、血管擴張劑、利尿藥等進行常規治療，必要時加用硝酸酯類藥物，對照組在常規治療的基礎上給予患者沙庫巴曲纈沙坦鈉片[瑞士諾華(Novartis Pharma Stein AG) 50 mg(2 次/d)]，持續治療2個月；而觀察組在對照組的基礎上聯用參附注射液(雅安三九藥業有限公司，國藥準字Z51021920)，取50 mL加入到100 mL 的50 g/L葡萄糖中進行靜脈滴注，1次/d，持續治療2周，2周后與對照組的治療方式一致，持續治療至2個月。

1.3 觀察指標 所有患者在入院后需進行超聲心動圖檢查，通過美國GEVivid7型彩色超聲診斷儀，設置探頭頻率為2.5～3.5 MHz，然后將探頭放置到心尖搏動的最強點，檢測左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、左室射血分數(LVEF)、舒張期室間隔厚度(IVST)和舒張期左室后壁厚度(LVPWT)，計算左室質量指數(LVMI)。抽取接受治療前后患者早晨空腹的外周靜脈血，3 000 r/min，離心15 min，取上清液，轉移到超低溫冰箱(-80℃)內保存，采用熒光免疫法定量檢測患者血清中BNP的含量，采用酶聯免疫吸附分析法(ELISA)試劑盒檢測患者血清中人hs-CRP(武漢華美生物工程有限公司，貨號為CSB-E08617h)和人ET-1(武漢華美生物工程有限公司，貨號為CSB-E07007h)的含量。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件，計量資料以均數±標準差來表示，采用t檢驗。計數資料采用2檢驗，其中P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后心室重塑指標的比較 接受治療前，兩組患者IVST、LVPWT和LVMI之間的差異無統計學意義(P>0.05)。當患者接受治療后，兩組患者的IVST、LVPWT和LVMI均發生了顯著變化，其中IVST、LVPWT明顯減小，LVMI明顯升高。而與對照組相比，觀察組患者的IVST、LVPWT和LVMI變化更加顯著，與對照組的差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后心室重塑指標的比較

2.2 兩組患者治療前后心功能的比較 接受治療前，兩組患者LVEF均低于45%，LVESV、LVEDV之間的差異均無統計學意義(P>0.05)；當患者接受治療后，兩組患者的LVESV和LVEDV均顯著降低，而LVEF則顯著升高，并且高于45%，兩組患者的3個心功能指標與治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)。而與對照組相比，觀察組患者治療后的心功能指標變化更加顯著，且組間差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能的比較

2.3 兩組患者治療前后血清中BNP、hs-CRP和ET-1含量的比較 接受治療前，兩組患者血清中BNP、hs-CRP和ET-1的含量差異無統計學意義(P>0.05)。當患者接受治療后，兩組患者血清中BNP、hs-CRP和ET-1的含量均發生了顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。而與對照組相比，觀察組患者血清中BNP、hs-CRP和ET-1的含量下降得更加顯著，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清中BNP、hs-CRP和ET-1含量比較

3 討論

慢性充血性心力衰竭在心內科是最為常見的疾病之一，在臨床上屬于高發疾病，其病情復雜、治療療程花費巨大、療效差、預后質量不高，是各種心臟疾病終末階段所表現出的一種復雜的臨床綜合征，主要以水鈉潴留為臨床特征，且隨著心肌功能受損和心室重塑、心肌纖維化的進展，會嚴重影響到神經內分泌和呼吸循環[3,12]。據研究顯示，慢性充血性心力衰竭的發病率和病死率在逐年升高[13]。

董小偉等[14]通過觀察沙庫巴曲纈沙坦聯合比索洛爾用于治療慢性心力衰竭患者后的臨床療效以及患者血清中N端B型腦鈉肽(NT-proBNP)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和醛固酮(ALD)的含量，發現沙庫巴曲纈沙坦聯合比索洛爾能夠有效提高慢性心力衰竭的臨床療效，且安全性高，能改善患者的生活質量。而傅向華課題組[15]通過選用射血分數低的心力衰竭患者為研究對象，分別采用沙庫巴曲纈沙坦和鹽酸貝那普利進行治療，結果發現沙庫巴曲纈沙坦能夠改善患者的生活質量，提高患者的活動耐力，安全有效。因此可見，沙庫巴曲纈沙坦同時具有抑制RAAS和增強利鈉肽系統的雙重機制的特點能夠很好地治療慢性充血性心力衰竭，還可以在一定程度上降低嚴重血管性水腫的風險，已經獲得了廣大醫護人員的廣泛推崇[8-9]。

而在中醫理論中，慢性充血性心力衰竭屬于“心衰”、“脫證”的范疇，其發生機制是元陽不足而致五臟陽氣虛衰，水濕痰瘀滋生互結而成[16]。參附注射液來源于中醫名古方參附湯，通過加工提煉而成，其主要成分是紅參和黑附子的提取物，包括人參皂苷和去甲烏頭堿[17-18]。有研究[11]表明，參附注射液能夠提高左室射血分數，增強心肌收縮力，改善患者臨床癥候，對慢性心力衰竭陽虛型患者具有良好的臨床療效。因此，本研究擬通過聯合沙庫巴曲纈沙坦和參附注射液用于治療慢性充血性心力衰竭，并通過比較兩組患者心功能和心室重塑的變化，評價其臨床效果。

近年來，現代病理研究表明，心力衰竭中心室重塑和神經內分泌細胞因子系統的啟動是慢性心力衰竭的重要因素[19]。慢性充血性心力衰竭患者由于射血分數較低，血流動力學長期處于變化狀態，會促使心臟容量的負荷增加，刺激心肌室壁和促進細胞因子的分泌，同時還會促進神經內分泌因子的合成和分泌，或者是引起機體氧化應激反應，最終誘導心室重塑[20]。而心室重塑的臨床表現主要有心室腔擴大，室壁增厚等，隨后導致心肌缺血、細胞凋亡等，引發心肌不可逆性的損傷[21]。有研究[20]表明，心室重塑是心力衰竭發生與發展的重要機制，而細胞因子的異常合成和分泌有可能會促進心室重塑的進展，從而影響心力衰竭患者的臨床治療。在本研究中，治療前，兩組患者的IVST、LVPWT、LVMI、LVESV、LVEDV以及LVEF之間的差異無統計學意義(P>0.05)，表明兩組患者具有可比性，而當患者接受治療后，兩組患者的IVST、LVPWT和LVMI均發生了顯著變化，其中IVST、LVPWT明顯減小，LVMI明顯升高。與對照組相比，觀察組患者的IVST、LVPWT和LVMI變化更加顯著，與對照組的差異有統計學意義(P<0.05)。此外，治療后，兩組患者的LVESV和LVEDV均發生了顯著減少，而LVEF則發生了顯著升高，并且高于45%，兩組患者的3個心功能指標比治療前差異均有統計學意義(P<0.05)。與對照組相比，觀察組患者治療后的心功能指標變化更加顯著，且組間差異有統計學意義(P<0.05)，結果表明，沙庫巴曲纈沙坦聯合參附注射液用于治療慢性充血性心力衰竭患者，能夠有效改善患者的心功能，抑制患者的心室重塑，發揮治療作用。

BNP是由32個氨基酸殘基組成的多肽，主要由心室肌細胞合成和分泌，是心臟分泌的利尿鈉肽家族的一員，能夠調節血壓和血容量的平衡，還具有利尿的作用[22]。心室負荷和室壁張力的改變是刺激BNP 分泌的主要條件。BNP是一種RAAS的天然拮抗劑，研究發現BNP能夠通過抑制后葉加壓素和交感神經，發揮保鈉保水、升高血壓的作用，還參與調節血壓、血容量和水鹽平衡，可以提高腎小球濾過率、利鈉利尿、擴張血管、降低體循環血管阻力和血漿容量，從而發揮維護心功能的作用[23]。因此，目前研究認為心室肌細胞合成和分泌的BNP增加是影響心力衰竭的重要因素，且BNP的含量會隨心力衰竭的嚴重程度而增加[10,22]。而人ET-1主要來源于血管內皮細胞、心內膜、心肌細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞，具有強烈的收縮血管作用，研究[24]表明，ET-1與BNP具有較好的正相關性，當心力衰竭患者出現血流動力學障礙時，容易導致血管內皮損傷，從而促進ET-1的分泌，引起血管痙攣、心肌纖維化和心肌平滑肌細胞裂解和凋亡。在本研究中，治療前，兩組患者血清中BNP和ET-1的含量差異均無統計學意義(P>0.05)，而當患者接受治療后，兩組患者血清中BNP和ET-1的含量均發生了不同程度的下降，且觀察組患者血清中BNP和ET-1的含量下降地更為顯著，其組間差異均有統計學意義(P<0.05)，這與大量研究的結果一致，表明BNP和ET-1在心力衰竭患者血清中的含量變化能夠幫助臨床醫護人員更好地判斷心力衰竭患者的嚴重程度變化。而hs-CRP是機體受到微生物侵襲或者組織損傷等炎癥性刺激后，肝細胞合成的一種急性期反應蛋白，可用來診斷急性感染性疾病、術后感染，還可以用來觀察抗生素使用后的臨床效果，還可以用來檢測患者的病程和對預后的判斷[25]。研究[26]表明，監測該指標的變化可以發現患者體內免疫的平衡狀態或氧化應激損傷情況。在本研究中，治療前，兩組患者血清中hs-CRP的含量差異無統計學意義(P>0.05)，但是，當患者接受治療后，兩組患者血清中hs-CRP的含量均發生了明顯降低，其差異有統計學意義(P<0.05)。與對照組相比，觀察組患者血清中hs-CRP的含量下降的程度更加顯著，差異有統計學意義(P<0.05)，結果表明，心力衰竭患者體內炎癥的出現，會在短期內促使患者血清中hs-CRP的含量急劇升高，隨后在一定程度上加劇心室重塑過程，最終導致心力衰竭更加嚴重，而單獨使用沙庫巴曲纈沙坦雖然能夠有效降低患者血清中hs-CRP的含量，但是沙庫巴曲纈沙坦聯合參附注射液能夠更加明顯地降低患者血清中hs-CRP的含量，提示聯合用藥不僅可以有效改善慢性充血性心力衰竭患者的心功能，提高臨床療效，還可以有效抑制機體炎癥反應的過度發生，維持機體內環境穩態。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦聯合參附注射液應用于慢性充血性心力衰竭患者，能夠有效改善患者的心功能，抑制患者血清中BNP、ET-1和hs-CRP的含量，抑制患者的心室重塑，提高對心力衰竭患者的臨床療效，值得在臨床上推廣應用。