百會穴加強揚刺對中風后抑郁患者抗氧化酶及Nrf2/HO-1通路的影響

崔友祥，王洪亮，劉國華，段洪波，袁春曉，胡方梅

(河北省滄州中西醫結合醫院，河北 滄州 061001)

中風后抑郁(post stroke depression，PSD)是中風(stroke)后較為常見的并發癥之一[1]。PSD是一種神經精神病性情感障礙，主要表現為情緒低落、思維遲緩和運動抑制等。調查發現，PSD在中風后人群中的發病率約占20%～60%，且呈現出明顯年輕化的趨勢[2]，較大程度上影響了中風病的治療和康復效果，給患者和家庭都帶來了極大的痛苦。因此，臨床對PSD患者給予早期的干預和治療，對于促進疾病轉歸，降低患者痛苦，改善患者生存質量，具有重要的意義。由于抑郁癥常伴隨著機體的氧化還原失調和不同程度的氧化損傷，故氧化應激反應被認為可能是抑郁癥的重要病理環節之一[3-4]。本研究旨在探討百會穴加強揚刺對中風后抑郁(PSD)患者的治療效果，并通過觀察其對相關抗氧化酶及Nrf2/HO-1通路的影響，探討百會穴加強揚刺治療PSD的可能作用機制，為臨床PSD的診治提供一定的理論參考，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北省滄州中西醫結合醫院收治的PSD患者100例為研究對象，按照隨機數字表法分為西藥治療組(A組)和中西醫結合治療組(B組)，各50例。其中，A組男性27例,女性23例，年齡45～75歲，平均(61.57±8.24)歲，抑郁病程3～15周，平均(7.12±2.41)周；B組男性29例,女性21例，年齡43～77歲，平均(62.81±9.46)歲，抑郁病程3～14周，平均(7.08±2.37)周。經統計，兩組性別、年齡、抑郁病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫診斷標準

參照《中醫內科病證診斷療效標準》[5]中的相關標準進行診斷，中風病可表現為半身不遂、偏身麻木、舌強語謇、口舌歪斜等癥；郁病可表現為情緒不寧、憂郁不暢、易怒善哭、失眠多夢等癥。

1.2.2 西醫診斷標準

參照《卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識》[6]進行診斷。

1.3 納入標準

①均符合上述中、西醫診斷標準，且經CT或MRI影像檢查證實為腦卒中后恢復期；②年齡40～80歲；③漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分為8～35分，均處于輕、中度抑郁期，且病程大于兩周；④PSD均為首次發作，且近一個月內未接受過其它相關治療；⑤患者均意識清楚，能夠配合完成檢查和治療；⑥患者均自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除及脫落標準

①合并嚴重器官功能障礙、惡性腫瘤者；②伴有重度意識障礙、認知功能障礙、溝通障礙者；③進行性腦卒中患者；④近一個月內曾進行過抗抑郁治療者；⑤不耐受針刺治療、暈針的患者或對本研究藥物過敏者；⑥妊娠及哺乳期婦女；⑦腦卒中前存在明顯抑郁癥狀患者；⑧試驗過程中發生嚴重不良事件或并發癥，需立刻中斷治療者；⑨未遵醫囑診治或中途自行退出試驗者。

1.5 治療方法

兩組患者均給予腦卒中的常規治療，包括改善腦微循環、降低顱內壓、抗血小板聚集及營養腦神經等藥物治療。

1.5.1 A組治療方法

在常規治療基礎上給予鹽酸氟西汀膠囊(商品名：百憂解，禮來蘇州制藥有限公司，國藥準字J20130010)口服，用法用量：20 mg/次，1次/日，晨起頓服，連續服用20 d。

1.5.2 B組治療方法

在A組治療方法基礎上給予百會穴加強揚刺，具體操作如下：取穴百會、四神聰，75%酒精常規消毒，選用華佗牌一次性無菌針灸針(廠家：蘇州醫療用品廠有限公司，規格：0.35 mm×60 mm)，平刺百會穴15 mm，方向朝向人中，平刺四神聰穴15 mm，方向均朝向百會。再以各四神聰穴為中心，由上至下、由左至右各取一橫線，每兩橫線的交點處各加刺一針，深度15 mm，方向均朝向百會，即為加強揚刺百會穴，如圖1所示。針刺得氣后快速捻轉，捻轉速度約為200次/min，每針持續捻轉1 min，捻轉后留針30 min。每日針刺1次，連續針刺20 d。

注：1.2.3.4四個穴位即為加強揚刺穴位圖1 加強揚刺百會穴位圖

1.6 療效指標

1.6.1 中醫證候積分

參照《中醫內科病證診斷療效標準》[5]，PSD患者主要表現為半身不遂、偏身麻木、舌強語謇、口舌歪斜、情緒不寧、憂郁不暢、易怒善哭、失眠多夢等癥候，對每個癥候實施0～3分4級評分，分別代表無癥候、輕、中、重度，計算總分即為中醫證候積分，分值越高，代表病情越重。

1.6.2 臨床療效評價

①痊愈：觀察臨床癥狀和體征基本消失，中醫證候積分降低90%以上；②顯效：觀察臨床癥狀和體征明顯改善，中醫證候積分降低60%～90%；③有效：觀察臨床癥狀和體征部分改善，中醫證候積分降低30%～60%；④無效：觀察臨床癥狀和體征未見改善或加重，中醫證候積分降低30%以下。

1.6.3 漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分

治療前、后以HAMD量表評價患者的抑郁程度，該量表共24個項目，每項按照0～4分5級評分，總分低于8分為正常，8～20分為輕度抑郁，21～35分為中度抑郁，超過35分為重度抑郁。

1.6.4 美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分

治療前、后以NIHSS量表評價患者的神經功能缺損情況，該量表共15個條目，總分0～42分，分值越高，神經功能缺損程度越嚴重[7]。

1.7 實驗室指標

1.7.1 樣本采集

采集患者治療第1日清晨及治療結束次日清晨空腹靜脈血各5 mL，3 000 r/min離心10 min后，分離上層血清，保存待測。

1.7.2 指標檢測

檢測指標包括： 5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)等血清神經遞質，超氧化歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)等抗氧化酶以及核因子E2相關因子2(Nrf2)、血紅素氧合酶-1(HO-1)。以上指標均采用ELISA法檢測，5-HT、NE、SOD、GSH試劑盒均購自于南京建成生物工程研究所，Nrf2 和HO-1試劑盒購自于上海晶抗生物工程有限公司，檢測方法按試劑盒說明書依步驟操作。

1.8 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

兩組共100例病例，全部完成治療并納入統計，無脫落、死亡病例。療效結果見表1。

表1 兩組臨床療效的比較(例)

由表1結果可見，B組治療后的顯效率和有效率分別為68.0%和92.0%，均顯著優于A組的44.0%和76.0%，組間比較差異均具有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者中醫證候積分、HAMD和NIHSS量表評分的比較

由表2結果可見，兩組治療前的中醫證候積分、HAMD和NIHSS量表評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。與治療前比較，兩組治療后的中醫證候積分、HAMD和NIHSS量表評分均顯著降低(P<0.05)；與A組比較，B組治療后的中醫證候積分、HAMD和NIHSS量表評分亦顯著降低(P<0.05)。

表2 兩組患者中醫證候積分、HAMD和NIHSS量表評分的比較分)

2.3 兩組患者實驗室指標的比較

2.3.1 兩組患者血清神經遞質水平的比較

由表3結果可見，兩組治療前的5-HT和NE水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。與治療前比較，兩組治療后的5-HT和NE水平均顯著升高(P<0.05)；與A組比較，B組治療后的5-HT和NE水平亦顯著升高(P<0.05)。

表3 兩組血清神經遞質水平的比較

2.3.2 兩組患者血清抗氧化酶、Nrf2及HO-1水平的比較

由表4結果可見，兩組治療前的SOD、GSH-PX、Nrf2及HO-1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。與治療前比較，兩組治療后的以上指標水平均顯著升高(P<0.05)；與A組比較，B組治療后的以上指標水平亦顯著升高(P<0.05)。

表4 兩組血清抗氧化酶及Nrf2、HO-1水平的比較

3 討論

中風病是多發于中老年人的一種急危病和常見病，該病致殘率與死亡率多年來居高不下。PSD是中風后常見的并發癥之一，表現為持續性心境低落、對周圍事物興趣減低、精力減退、愉悅感減低、精神運動性減緩等癥狀，除造成情感上的痛苦外，對患者中風后康復過程中的身體機能恢復也造成了嚴重的影響。

針灸在臨床上用于PSD的治療已取得了較好的臨床效果。本研究采用百會穴加強揚刺聯合西藥氟西汀治療PSD，百會穴為手足三陽經與督脈、足厥陰肝經匯聚之所，居于頭之巔頂，為百脈交會之處，是調神之要穴[8]。四神聰在百會前、后、左、右各開1寸處，因共有四穴，故又名四神聰。《太平圣惠方》記載：“神聰四穴，理頭風目眩，狂亂瘋癇，針入三分。” 可見，四神聰具有鎮定安神、醒腦明目的作用[9]。揚刺法是為在病變位置中心直刺一針，再在其上下左右各刺一針的針刺方法。《靈樞·官針》有云：“揚刺者，正內一，傍內四。而浮之，以治寒氣之博大者也。”加強揚刺則是在揚刺的基礎上，再在中心穴位左上、左下、右上、右下各加刺一針之法，該法可擴大揚刺法的作用范圍，同時，強化針刺的刺激量，以增強療效[10]。本研究結果可見，百會穴加強揚刺聯合西藥氟西汀組治療后的顯效率和有效率(68.0%和92.0%)明顯高于單用西藥組(44.0%和76.0%)，且治療后的中醫證候積分、HAMD和NIHSS量表評分均可見顯著降低(P<0.05)。

中風后抑郁的機制尚不明確，其中，神經遞質代謝異常是目前較為認可的PSD發病假說之一，腦卒中后引發的腦組織損傷，可造成5-HT、NE等單胺類神經遞質的分泌減少，進而誘發大腦的信號傳導功能異常，導致抑郁樣行為的發生[11-12]。此外，機體的氧化還原平衡紊亂造成的氧化應激反應也被認為是抑郁癥的重要病理環節之一，氧化還原失衡可導致機體內氧化水平升高，活性氧自由基增多，而抗氧化物質減少，進而誘發衰老、抑郁、記憶降低和認知功能障礙等多種疾病[13]。SOD和GSH-PX是人體內重要的抗氧化酶，是衡量機體抗氧化能力的重要指標[14-15]，當SOD和GSH-PX活性增強時，可幫助機體清除多余的氧自由基，進而恢復至氧化還原平衡的狀態。Nrf2/HO-1通路是機體內參與調節氧化應激反應的一條重要信號通路，被認為在多種神經系統疾病中具有明顯的神經保護作用[16]。Nrf2在氧化應激狀態下，可活化后從細胞質中游離進入細胞核內，與抗氧化反應元件 (ARE)序列相結合，從而激活下游SOD、GSH-PX等抗氧化酶和II相解毒酶等的轉錄和表達[17]，共同發揮抗氧化作用。HO-1是Nrf2調控產生的下游II相解毒酶之一，可催化生成內源性保護物，發揮抗氧化、抗細胞凋亡等作用[18]。本研究結果可見，百會穴加強揚刺聯合西藥氟西汀組治療后的5-HT、NE神經遞質，SOD、GSH-PX抗氧化酶以及Nrf2、HO-1水平均較單用西藥組顯著升高(P<0.05)。表明，百會穴加強揚刺可能通過影響PSD患者的血清神經遞質和氧化應激水平，抑制脂質過氧化作用，進而緩解中風患者的抑郁狀態，該作用與馬莉[19]、羅杰[13]等人的研究結果一致。

綜上所述，百會穴加強揚刺對PSD患者具有明顯的治療作用，能夠明顯改善患者的抑郁程度和神經功能缺損情況，該治療作用可能與激活Nrf2/HO-1通路，增強機體抗氧化能力相關。