中藥枳實的研究概況

張曉娟，趙良友，李建華，張娜，范卓文

(黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

枳實為蕓香科植物酸橙(CitrusaurantiumL.)、栽培變種或甜橙(CitrussinensisOsbeck)的干燥幼果。在5～6月收集散落在樹下自落的果實，自中部橫切為兩半，曬干或低溫干燥，生用或麩炒用。其性味苦、辛、酸、微寒，歸脾、胃經。能破中焦之氣，用于積滯內停，痞滿脹痛，瀉痢后重，大便不通，痰滯氣阻，臟器下垂[1]。酸澀的枳實入藥能治療外感邪風引起的過敏，還可作為消食藥，而枳實的藥食同源開發了其在食療方面的作用，為服藥困難開辟了嶄新道路。本文通過藥理研究對枳實的化學成分、藥理應用及在食療藥膳等方面的應用進行梳理，為枳實的研發與利用提供方向。

1 枳實的主要化學成分

目前，研究者通過利用分析分離手段，從枳實中分離出多種活性成分，主要為黃酮、揮發油和生物堿化合物，還包括甘油醛-3-磷酸脫氫酶、CsGH3.1和CsGH3.1L等。

1.1 黃酮類

黃酮類成分在中藥枳實中占比最高，占總量的5%～28%，其主要功能為調節胃腸道功能、抗氧化和抗腫瘤活性等[2-3]。鄭玉瑩[4]等人應用超快速高效液相色譜串聯四極桿飛行時間質譜技術(UFLC-Triple Q-TOF-MS/MS)從枳實中分離得到了32個黃酮類成分，包括蕓香柚皮苷、柚皮苷、圣草次苷、新北美圣草苷、橙皮苷、新橙皮苷、枸橘苷、新枸橘苷、忍冬苷、野漆樹苷、蘆丁、5-O去甲基川陳皮素、柚皮素、3-羥基-3′,4′,5,6,7,8-六甲氧基黃酮、3′,4′,3,5,6,7,8-七甲氧基黃酮[5]等，另有學者發現橙皮素、紅橘素、圣草枸櫞苷、橙皮素7-O-β-D-葡糖苷等二氫黃酮類成分[6-8]和桔皮素、川陳皮素[9]、4′,5,7-三甲氧基黃酮、3′,4′,7,8-四甲氧基黃酮[10]、5,7,8,4′-四甲氧基黃酮、5-降甲基蜜桔黃素、5-羥基-6,7,8,3′,4′-五甲氧基黃酮、5,6,7,8,4′-五甲氧基黃酮、5,6,7,3′,4′-五甲氧基黃酮等多甲氧基黃酮類成分[11-13]。其中主要活性成分橙皮苷具有改善失眠、抑制卵巢周圍透明質酸酶活性之效；橙皮素可應用到保健藥物、保健品、化妝品和食品中。

1.2 揮發油類

枳實中的揮發油類化合物是產生理氣作用的主要成分[14]，施學驕[15]等人采用GC-MS分析枳實揮發油的組成，包括β-蒎烯、1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1,3-己二烯、檸檬烯、3,7-二甲基-1,3,6-辛三烯、1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1,4-環己二烯、芳樟醇、萜烯醇、α-松油醇、癸醛、左旋香芹酮、麝香草酚、香芹酚、[1R-(1α,3α,4β)]-4-乙烯基-α,α-4-三甲基-3-(1-甲基乙烯基)環己烷甲醇、十六酸甲酯、棕櫚酸、亞油酸乙酯、月桂烯、2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)環己醇、香葉醇、紫蘇醛、(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-醇乙酸酯、辛醛、β-檸檬醇、反-α,α-5-三甲基-5-乙烯基四氫化-2-呋喃甲醇、三甲基苯甲醇、百里香酚醚、亞油酸甲酯等，另有學者[16]采用水蒸氣蒸餾法提取枳實中揮發油，建立 GC-MS分析方法鑒定揮發油成分，包括γ-萜品烯、(-)-4-萜品醇、2-乙基-5-甲基-5-乙烯基-四氫呋喃、(+)-4-蒈烯、α-法尼烯、1-甲基-5-亞甲基-1,6-環葵二烯、α-杜松醇、3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-醇等，還有α-崖柏烯、α-蒎烯、莰烯、α-松油烯、β-月桂烯、α-水芹烯、對異丙基甲苯、羅勒烯、γ-松油烯、α-異松油烯、β-松油醇、4-松油醇、α-松油醇、δ-欖香烯、β-欖香烯、β-石竹烯、金合歡烯[17-18]、β-芳樟醇、γ-松油二醇、β-順式羅勒烯、(+)-香檜烯、樟烯、對聚傘花素及丁香烯等[19-21]，其中檸檬烯含量最高，具有鎮咳抗菌之效，芳樟醇次之且多數成分為同分異構體；枳實揮發油可作為功能性食品成分[22]。

1.3 生物堿類

枳實中含有的生物堿成分具有逐風理氣、溫胃、促進食欲、促進新陳代謝等作用[23]。主要包括辛弗林、N-甲基酪胺、乙酰去甲辛弗林、去甲腎上腺素、喹諾啉和那可汀等，是強心劑、抗休克劑和利尿劑的主要有效成分[24-26]。其中辛弗林還可促進脂肪分解[27-28]，副作用小，常代替麻黃堿添加到減肥產品中。

1.4 香豆素類

從枳實中分離的香豆素類化合物對胃腸道具有調節作用，包括環氧橙皮油素、橙皮內酯、異前胡素、5,7-二羥基香豆素、5,7-二羥基香豆素5-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、3,5-二羥基苯基1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、馬爾敏、東莨菪內酯、邪蒿內酯等[29-31]。

1.5 其他

枳實中還存在一些其他成分包括檸檬苦素、蛋白質、脂肪、碳水化合物、胡蘿卜素、核黃素、腺苷、γ-氨基丁酸、葡萄糖和一些微量元素等，最新研究發現,枳實中存在一種甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)，它可以在植物激素信號傳導、植物發育和轉錄調控等多種細胞過程中發揮重要作用，參與光合作用[32]；其存在的CsGH3.1和CsGH3.1L基因，由于過表達可通過抑制生長素信號和增強防御反應來降低植物對潰瘍病的敏感性，在植物發育和生物或非生物脅迫應答中起雙重作用，降低了生長素吲哚-3-乙酸家族基因的表達水平，并顯著升高了生物脅迫相關的功能和途徑[33]。

枳實有效活性化學成分結構見圖1。

圖1 枳實有效活性化學成分結構

2 枳實及其組方的藥理研究

2.1 改善失眠作用

失眠是當代社會常見的一種睡眠障礙，服用西藥依賴性強，所以相關藥學學者選用中藥及其復方對睡眠障礙進行探究。侯雪楠等[34]發現枳實的主要成分橙皮苷可以增加CUMS大鼠GR表達，抑制下丘腦促腎上腺皮質激素釋放，改善過度亢進的HPA軸狀態。四逆散及其組方中藥通過作用于大鼠、小鼠的前額皮層、丘腦、海馬區，對損傷的細胞進行修復，增加腦脊液內源性成分，加快睡眠速度；另有研究發現梔子厚樸湯可降低失眠模型小鼠皮層、腦干、海馬組織中DA的量并增加血清中Glu/GABA和5-HT的量[35]，改善患者睡眠質量，提高患者生活幸福感。為減少失眠患者的痛苦及對藥物的依賴，選用中藥及其復方是較好的選擇。

2.2 保護神經作用

枳實提取物川陳皮素可調節半胱天冬酶-3蛋白、Bcl-2和Bcl-2、Bax表達，降低海馬體和皮層的乙酰膽堿酯酶(AchE)活性，從而達到減少空間學習障礙，有助于保護神經[36]。黃連溫膽湯聯合智三針治療腦卒中后輕度認知障礙，給藥后發現血脂水平、同型半胱氨酸水平明顯下降，炎性反應減輕，神經細胞的生長速度加快[37]，改善腦卒中后輕度認知障礙患者的生活質量。滌痰湯及其拆方對阿爾茨海默病大鼠的神經保護作用[38]，通過Morris水迷宮檢測大鼠空間學習和記憶能力、用識別 β-片層結構的 Bielschowsky's銀染法來觀察腦內NFTs情況、Western Blot檢測大鼠海馬總APP和磷酸化APP表達、ELISA檢測大鼠海馬Aβ1-42和Aβ1-40含量，結果發現滌痰湯全方組及各拆方組均可改善模型鼠空間學習記憶障礙，減少模型大鼠海馬的神經原纖維纏結和海馬Aβ1-42的生成，降低APP蛋白 Thr668位點的磷酸化水平，改善模型大鼠空間學習記憶障礙，發揮神經保護作用。

2.3 對心血管系統的作用

心血管疾病是目前發病率極高的一種疾病，逐漸成為全社會關注的話題，在治療心血管疾病方面，中醫藥研究的前景可觀。如辛弗林和N-甲基酪胺有興奮心臟、收縮血管、提高總外周阻力、增加左室壓力、升高動脈血壓等作用[39]；橙皮苷有降低血管脆性、降血壓、抗過敏、抗腫瘤、抗氧化之功效，可制成抗氧化劑應用在食品和化妝品行業，還可制成強心劑用于心血管疾病的輔助治療[40-41]。陳超等[42]發現枳實薤白桂枝湯聯合瑞舒伐他汀治療老年冠心病有顯著療效，通過觀察左心室舒張末期內徑(LVEDd)、左心室收縮末期內徑(LVESd)、左心室射血分數(LVEF)等心功能指標，腫瘤壞死因子(TNF-α)、基質金屬蛋白酶(MMP)-9、超敏C反應蛋白(hs-CRP)等血清炎癥因子水平，超氧化物岐化酶(SOD)、丙二醛(MDA)等氧化應激指標水平，發現LVEDd、LVESd明顯縮小，LVEF、SOD升高，TNF-α、MMP-9、hs-CRP、MDA顯著降低，大幅度減輕患者的高炎癥狀態及氧化應激反應，改善心臟功能，但缺乏樣本數據，需要大量的臨床數據支撐。枳實薤白桂枝湯在治療心肌缺血時通過增加Cx43的表達、干預閏盤重構及增加PKC的表達并增強Cx43的磷酸化，減少了再灌注過程中細胞間的鈉離子傳遞，抑制NCX1的表達，干預心肌細胞的鈣超載，減輕心肌細胞損傷程度，在發生心肌缺血再灌注損傷時可有效保護細胞縫隙連接，進而保護心肌[43]。從枳實變異株中提取的同型隱孢子粉(HE)通過調節過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)、磷脂ATP結合盒轉運子A1(ABCA1)、磷脂ATP結合盒轉運子G1(ABCG1)、清道夫受體B類I(SRB1)等，明顯干預氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導的泡沫細胞形成，可防治動脈粥樣硬化(AS)[44]。

2.4 對胃腸道的作用

胃腸道是人體內最大的免疫器官，采用西藥治療雖起效快，但可能會產生傷及肝腎等副作用，為避免這一結果發生，以中醫藥為基礎對患者進行治療，效果良好，普遍患者可接受。枳實可興奮胃腸平滑肌,降低胃腸平滑肌張力，促進蠕動，緩解痙攣。Montserrat Paniagua[45]等人認為補充黃酮類化合物可以改變與飲食和動物行為調節相關的牛瘤胃上皮的基因表達。寇東升[46]采用枳實消痞湯治療脾虛氣滯證功能性消化不良，通過觀察患者中醫證候積分、焦慮自評量表(SAS) 評分、健康調查簡表(SF-36)生活質量評分及產生的不良反應，發現枳實消痞湯可使總有效率明顯提高，患者焦慮情緒減輕，身心健康得到明顯改善，臨床療效顯著并有良好的安全性。有學者發現黃芪建中湯聯合枳實消痞丸加減通過降低患者Hp陽性率及血清胃泌素水平，脾胃虛弱型功能性消化不良癥狀減輕，效果良好[47]，在此基礎上應加深研究力度，為有胃腸道疾病的患者提供安全有效的治療方案，減輕患者生活負擔。另有研究指出枳實消痞丸可治療脾胃氣虛型功能性消化不良[48]，通過有序升降中焦氣機達到消痞除滿、健脾和胃之效，以調節機體胃腸道功能，改善臨床表征。

2.5 對平滑肌的作用

有研究表明枳實提取物既能有效興奮家兔子宮，增強子宮收縮張力, 加快收縮頻率, 并可產生子宮強直性收縮，又可抑制小鼠子宮平滑肌，說明枳實對不同種屬動物的子宮平滑肌影響效果不同[49]。辛弗林可使組胺產生的實驗性哮喘的潛伏期增長并擴張豚鼠支氣管平滑肌，增強由乙酰膽堿引起的離體豚鼠氣管收縮的解痙作用，臨床上用于治療支氣管哮喘[50]。

2.6 抗腫瘤作用

惡性腫瘤是威脅人類健康的、醫學上較難攻克的一種疾病。為了治療惡性腫瘤，防止其復發并延長生命，相關學者發現中藥及其復方在抗腫瘤方面也具有良好效果。田綺俊[51]通過黃芪枳實湯治療乳腺癌，發現其可穩定CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，研究表明黃芪枳實湯能有效降低乳腺癌患者血清中HER-2陽性表達，下降率為55.26%，這一研究表明中藥治療惡性腫瘤可能調節了腫瘤相關基因的表達，使患者免疫功能得以改善，提高乳腺癌患者的生活質量。另有研究表明：黃酮類化合物可上下調節Bax/Bcl-xL等抑癌基因和蛋白，抑制腫瘤細胞增殖，誘導細胞凋亡[52]；將PKH-26標記的A549細胞注入NOD/SCID小鼠尾靜脈后，觀察黃酮類化合物對腫瘤細胞增殖的影響，發現小鼠肺中PKH-26標記的A549細胞數量減少，增加細胞活化型半胱天冬酶-3活性，提高抑癌基因p-p53的水平表達，抑制腫瘤細胞在肺中的轉移和定位[53]，從而達到抗腫瘤作用。

2.7 抗炎作用

炎癥在臨床上普遍存在，而抗生素成為對抗炎癥反應的首選藥，但為了防止抗生素的濫用，中藥的抗炎作用已被相關研究學者開發出來，效果顯著。楊文聰[54]采用枳實導滯湯經結腸途徑發現其能有效促進胃腸蠕動，治療后，減少血液中白細胞(WBC)、血清淀粉酶(AMY)、C反應蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)，大幅度減少腸鳴音恢復用時、首次排便時間、腹脹及腹痛緩解用時，可有效促進胃腸蠕動，治療輕中度急性胰腺炎(AP)，抑制炎癥加重，減輕患者痛苦。早期急性胰腺炎由于釋放超量的炎癥因子，會轉化為重度急性胰腺炎，為此早期的預防及患病后及時的治療成為重點。姜翀[55]采用枳實消痞丸加減治療慢性萎縮性胃炎，總有效率分別達到為90.0%、92.5%，臨床表征、胃鏡指標及中醫癥狀明顯改善，治療效果優于常規西藥。另有研究發現中藥枳實消痞湯結合三聯方案治療幽門螺桿菌性胃炎，通過檢測胃泌素-17(G-17)、內皮素-1(ET-1)、胃蛋白酶原Ⅰ(PGI)等指標，發現其能夠減少藥物對胃黏膜的刺激,保護正常胃屏障，緩解疼痛[56]，患者恢復快，應廣泛采用。Wang Suna[57]等人研究發現：枳實碳源性碳點(AFIC-CDs)可抗高尿酸血癥及抗痛風性關節炎，通過抑制高尿酸血癥大鼠的黃嘌呤氧化酶活性，降低血清尿酸，改善了尿酸單鈉晶體在體內外誘導的痛風性關節炎。

2.8 抗氧化作用

枳實中的黃酮類化合物和多糖具有較好的抗氧化活性[58-59]，賈富霞等[60]通過觀察清除DPPH自由基、ABTS自由基和總抗氧化的能力檢測枳實的抗氧化活性，發現野漆樹苷、柚皮苷和橙皮苷是黃酮類中抗氧化作用的藥效組分，產生協同效應。韓玉生等[61]指出枳實薤白桂枝顆粒可治療對異丙腎上腺素所致的心肌缺血，觀察治療得到大鼠的全血粘度、血漿粘度、纖維蛋白原水平、丙二醛(MDA)含量明顯提高，總超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮試劑盒(NO)含量下降，谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性受到抑制，其作用機制可能是通過清除氧自由基來提高機體抗氧化能力，改善心肌缺血大鼠血液粘度和聚集狀態，進而保護心肌。另有研究表明[62]高劑量的加減丹溪枳術丸有明顯抗氧化作用，通過檢測大鼠體質量、肝濕質量及肝指數、大鼠肝臟組織病理學、肝組織SOD、MDA及肝組織Nrf2、γ-GCS mRNA表達等指標，發現NAFLD大鼠體質量、肝濕質量及肝指數明顯下降，肝組織脂肪沉積狀態減輕，大鼠Nrf2、γ-GCS表達、SOD含量增加，MDA含量下降，其作用機制可能與Nrf2-ARE信號氧化途徑的抗氧化作用有關。

2.9 降血脂作用

血脂廣泛存在于人體內，是細胞代謝的必需物質，飲食習慣導致的高血脂是最為常見，嚴重還會誘發心血管疾病。枳實及其復方有良好的降血脂作用，如辛弗林具有預防能量過剩和降血脂的功效；劉永超[63]采用自擬健脾化瘀湯、枳實消痞丸聯合應用治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，治療后發現總有效率顯著提高，谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)及甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)水平均降低，一定程度上改善了患者肝功能和血脂水平，兩種復方聯用產生協同作用，療效確切。有學者[64-65]采用化瘀消斑湯通過血脂水平和血清中CRP、MMP-9含量檢測頸動脈粥樣硬化，發現血脂水平和炎性因子CRP、MMP-9含量明顯下降，干預了頸動脈斑塊的形成，為了降低頸動脈粥樣硬化的發生率，降低脂質沉積、調血脂成為必要因素。

2.10 抗潰瘍作用

國內外學者[66-67]發現枳實中的單體環氧橙皮油素可治療潰瘍性結腸炎，通過采用結腸損傷評分法、Western blot法測定受損結腸平滑肌肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)水平、ELISA法測結腸組織細胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-10(IL-10)含量，給藥后，結腸指數與結腸損傷評分明顯下降，環氧橙皮油素高、中劑量組干涉干預受損結腸平滑肌細胞肌球蛋白輕鏈激酶表達并增加了白細胞介素-10(IL-10)的含量，環氧橙皮油素高劑量組可抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)產生，結果表明環氧橙皮油素給藥量越大，治療效果越好，環氧橙皮油素可通過多種途徑有效地治療潰瘍性結腸炎。

2.11 其他作用

枳實提取物具有抗休克、利尿等作用[68]。較低濃度N-甲基酪胺在靜脈灌注時，可增加冠脈流量和腎血流量，降低冠脈阻力、心肌耗氧量和腎血管阻力，發揮抗休克和利尿作用。枳實提取物還具有鎮痛作用，減輕分娩孕婦第一產程的疼痛[69]。另有學者[70]發現枳實提取物具有良好的抗焦慮作用，辛弗林可通過增加糖皮質激素受體mRNA表達，抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的亢進，調節5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等物質釋放而達到抗抑郁作用[71]。

3 枳實“藥食同源”

枳實作為藥食同源的典型代表，將其融入食物中做成保健食品尤為適合，依據中醫辨證施治原則，最為簡便的是將其泡茶或泡水喝可以促進腸胃健康，枳實還可搭配生姜、橘皮煲湯，有溫胃燥濕行氣之效。《中華臨床藥膳食療學》中油燜枳實蘿卜有潤腸通便之效，適合便秘人群食用。枳實還可與大米搭配煲粥，有益氣化痰之效，適用于脾胃氣滯人群。利膽和胃粥可治療膽胃不和引起的慢性膽囊炎。枳實金針河粉可疏肝和胃，排毒消脹。枳實理中湯可修復破損的胃黏膜細胞，提高胃蛋白酶的活性，可用來治療慢性胃炎[72]。以上都是枳實在食療藥膳方面的應用，簡單易操作，為服藥困難者提供了便利條件，既可治療疾病又有營養保健作用，達到雙重保障。展望未來前景，以食為藥，以食代藥，藥食同源可能會成為主流。

4 總結與討論

枳實主產于四川、江西、福建等地，研究表明地理區域的種植栽培可影響其酚類物質的含量[73]，不同地區的藥材含量不同，若需要測得酚類物質，須選用其含量高的產地藥材，應根據所要測得成分選用合適的藥材基原。臨床上常用該藥治療胃下垂、膽汁反流性胃炎、胸腹脹滿、胸痹結胸、心力衰竭、痰多咳嗽、風痰眩暈、食積停滯等癥狀，但長時間服用枳實會產生不良反應，容易損傷脾胃，故孕婦和脾胃虛弱者應慎用。

無論是單味藥的藥理作用還是在復方中聯合應用，均表明了枳實在臨床上的多方面應用，體現了中醫藥的整體性[74]。不同品種的枳實對處方的毒性有一些影響，京尼平苷、新檸檬酸、柚皮苷、橙皮苷和新橙皮苷可能的協同作用會產生藥材差異毒性[75]，因此在使用中應考察其在復方中的潛在毒性物質，為臨床安全用藥奠定基礎。雖然可將枳實搭配食物做成食療藥膳，但不可忽視的是，食物配食不當或多或少會對身體平衡和生理功能產生不利影響，長期食用會產生比服用中藥更大的副作用，因此正確合理地調配飲食，會起到藥物所不能達到的效果。中藥枳實資源豐富，許多古方中均含有枳實，深入探索枳實化學活性成分及藥理研究可使枳實的應用更加廣泛，為開發其在古方中的應用提供思路，為研發新藥提供理論依據。