中藥抗骨質疏松作用及機制的研究進展

張志宏 邢娜 彭東輝 王秋紅 匡海學

摘 要 目的：了解中藥抗骨質疏松癥（OP）作用及其機制的研究進展，為開發新型抗OP藥物提供理論參考。方法：以“骨質疏松”“中藥復方”“有效成分”“骨細胞”“作用機制”“Osteoporosis”“Compound Chinese medicine”“Active ingredients”“Bone cell”“Mechanism of action”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、ScienceDirect等數據庫中組合檢索于1980年3月-2020年8月期間發表的有關中藥抗OP的相關文獻，并在查閱《中國藥典》、相關法規和參考書的基礎上，對中藥（單味中藥、中藥復方、中藥有效成分）抗OP作用及其機制的研究進展進行歸納總結。結果與結論：本文涉及的抗OP中藥包括29種單味中藥和7種中藥復方，其中起藥效作用的成分包括中藥提取物（醇提物、水提物）、黃酮類、多糖類、皂苷類、揮發油等。中藥治療OP效果明顯，能夠有效改善患者的骨代謝、增加其骨密度，同時改善臨床癥狀。其主要是通過促進成骨細胞增殖分化、抑制破骨細胞形成、調節信號通路3個方面的作用機制發揮抗OP功效。

關鍵詞 骨質疏松癥;中藥;有效成分;作用機制

中圖分類號 R284;R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）03-0374-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.03.21

骨質疏松癥（Osteoporosis，OP）是以骨量減少、骨組織微結構破壞為特征，導致骨質脆性增加、易于骨折的一種全身性骨骼疾病[1]。其常見的致病因素有衰老、雌激素下降、營養失調、生活習慣不良和長期服用類固醇、抗癌藥、利尿藥等;主要表現為骨密度和骨質量的下降，其癥狀多為易骨折、腰背部疼痛、身長縮短、骨痛，甚至發生呼吸功能減弱的全身代謝性疾病，給患者個人和家庭帶來沉重的心理壓力和經濟負擔[2-3]。我國是世界上老年人口最多的國家，隨著我國人口老齡化加快，OP的發病率也在逐漸上升[4]。預計到2050年，我國的OP患者將增至2億以上[5]。因此，我國也將OP作為國家重點攻關的三大老年疾病之一[6]。

目前常用于治療OP的化學藥較多，如雌激素、選擇性雌激素受體（ER）調節劑、降鈣素、雙膦酸鹽類、甲狀旁腺激素、細胞核因子κB受體活化因子配體（RANKL）、骨硬化蛋白單克隆抗體、骨硬化素抗體、選擇性組織蛋白酶K抑制劑等[7-8]。經過治療后，OP患者總體生存率有所提升。但與此同時，3級或4級不良反應（如機體內鈣離子大量流失、誘發乳腺癌或心腦血管疾病、血管收縮和靜脈血栓栓塞等）的發生率也相應升高;并且部分化學藥的價格昂貴，給患者家庭帶來了沉重的經濟負擔[9]。近年來，中醫藥治療OP的療效，特別是在改善患者疼痛及增加骨密度等方面的作用逐漸得到臨床認可[10-11]。不僅如此，中醫藥的介入可以明顯減少OP治療過程中的不良反應，提升治療效率，改善患者生活質量[12]。

筆者基于相關研究基礎，以“骨質疏松”“中藥復方”“有效成分”“骨細胞”“作用機制”“Osteoporosis”“Compound Chinese medicine”“Active ingredients”“Bone cell”“Mechanism of action”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、ScienceDirect等數據庫中組合檢索于1980年3月-2020年8月期間發表的有關中藥抗OP的相關文獻，并在查閱《中國藥典》、相關法規和參考書的基礎上，較為系統地對中藥（包括單味中藥、中藥復方、中藥有效成分）抗OP的作用及其機制的研究進展進行綜述，旨在為開發新型抗OP藥物提供理論參考。

1 抗OP中藥概述

在OP的治療研究中，中藥因其療效顯著、毒副作用小、適合長期使用而獨具優勢。中醫藥可以通過辨證論治、四診合參來突出整體調節的優勢，提高OP的臨床防治率，因而目前從中醫藥角度來防治OP成為了研究熱點。近年來，對中藥防治OP的研究主要集中在對單味中藥的實驗研究和對中藥復方的臨床研究上。常見的抗OP單味中藥包括淫羊藿、骨碎補、杜仲、巴戟天、山茱萸、黃芪、肉蓯蓉、女貞子、枸杞、鎖陽、紅曲、葛根等[13];中藥復方包括仙靈骨葆膠囊、左歸丸、補腎中藥復方等。近年來，隨著研究的逐漸深入，抗OP的中藥有效成分逐漸明確，主要的有效成分有黃酮類、多糖類、皂苷類、酚類等。單味中藥抗OP的有效成分及其作用效果/機制見表1;中藥復方中抗OP的有效成分及其作用效果/機制見表2。

2 中藥抗OP機制

2.1 對成骨細胞的影響

治療OP可以從多條途徑調節細胞信號轉導通路，其中促進成骨細胞增殖與分化、改善骨形成是最常見的方法。

阿魏酸是一種酚酸類成分，是抗OP常用中藥當歸、川芎的有效成分之一。阿魏酸通過下調凋亡基因B細胞淋巴瘤2（Bcl-2）的表達，并通過雌激素受體GPR30干預氧化應激狀態下FoxO3a轉錄因子核轉位，從而發揮抗成骨細胞凋亡的作用[50]。高建林等[51]研究發現，阿魏酸在40～2 560 μmol/L濃度范圍內可以促進成骨相關基因堿性磷酸酶、骨橋蛋白、Ⅰ型膠原蛋白的表達，通過促進成骨細胞的增殖與成熟，達到抗OP的目的。

牛膝為莧科植物牛膝的干燥根，其主要作用是改善肝、腎功能，并促進肌肉和骨骼發育[52]。牛膝多糖是牛膝中一類含量較高的活性成分。研究發現，牛膝多糖對糖皮質激素誘導的斑馬魚OP模型的治療效果優于陽性對照藥阿侖膦酸鹽，表明牛膝多糖可能是預防和治療OP的潛在藥物[53]。姜濤等[54]研究牛膝甾酮對SD乳鼠成骨細胞增殖、分化的影響及其潛在的分子機制，發現牛膝甾酮可通過上調成骨細胞分化相關基因的表達及刺激自噬體的形成，最終促進成骨細胞的早期分化和晚期礦化。該研究可為抗OP新藥的研發提供新的思路。

地黃為玄參科植物地黃的新鮮或干燥塊根，地黃梓醇是其主要活性成分之一?，F代藥理研究表明，地黃梓醇具有神經保護、促進缺血腦區血管生成、改善記憶、保護新生大鼠炎性成骨細胞等活性[55]。何強等[56]利用堿性磷酸酶染色和礦化結節染色等方法研究成骨細胞的代謝異常，發現地黃梓醇達到一定質量濃度（10 mg/L）時對成骨細胞無藥物毒性且能促進細胞增殖，對脂多糖誘導的炎性成骨細胞有顯著抗炎作用。這一研究將地黃梓醇應用于臨床治療膝關節炎并降低對成骨細胞本身的藥物毒性具有重要意義。

重樓是百合科植物云南重樓或七葉一枝花的的干燥根莖，具有免疫、抗氧化、降血脂、護肝和修復成骨細胞的作用[57]。董凡赫等[58]考察重樓皂苷Ⅰ對磷酸三鈣磨損顆粒誘導的成骨細胞損傷的影響，采用Western blot法檢測成骨細胞中Bcl-2、Bax、活化的半胱氨酸蛋白酶3、自噬相關基因5、自噬降解底物p62蛋白和微管相關蛋白的表達，應用茜素紅染色法觀察成骨細胞礦化結節的形成，結果發現重樓皂苷Ⅰ可通過抑制自噬的活化而減輕磷酸三鈣磨損顆粒誘導的成骨細胞損傷，從而達到促進成骨細胞增殖、分化的作用。

葛根為豆科植物野葛的干燥根。葛根素是從葛根中分離得到的異黃酮類衍生物，其藥理作用主要有：保護臟器組織、抗缺血再灌注損傷、調控骨代謝、降眼壓、雌激素樣作用等[59]。近年來，有學者發現葛根素對成骨細胞有保護作用，可用于OP的治療[60]。洪榮華等[61]通過體外培養小鼠成骨細胞，采用Western blot法對凋亡相關蛋白及核因子E2相關因子2/血紅素加氧酶1（Nrf2/HO-1）信號通路中相關蛋白的表達進行檢測，結果表明，葛根素可能通過激活Nrf2/HO-1信號通路，抑制高糖誘導的成骨細胞凋亡。

2.2 對破骨細胞的影響

破骨細胞作為目前已知的體內唯一具有骨吸收功能的細胞[62]，研究其分化形成的分子機制對認識OP的病理機制及探索新型治療藥物具有重要意義。

白藜蘆醇作為一種多植物來源的多酚化合物和植物雌激素，藥理作用廣泛，包括抗炎、抗氧化、心血管保護、抗腫瘤和抑制破骨細胞等[63]。張倩等[64]研究不同濃度白藜蘆醇對破骨細胞分化及自噬的作用，利用Western blot法檢測自噬相關蛋白LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1、p62的表達，發現白藜蘆醇在0.1～10 μmol/L濃度范圍內時，可使破骨細胞分化及自噬水平先升高后降低，而抑制自噬可以抑制破骨細胞的分化。

骨碎補為水龍骨科植物槲蕨的干燥根莖。近年來，國內外學者對骨碎補在抗OP、修復骨損傷、調節免疫功能、抗炎及抗癌作用方面的研究均取得了一定的成果[65]。研究表明，骨碎補可能通過活化NFATc1信號通路抑制大鼠巨噬細胞向破骨細胞分化，有效抑制破骨細胞的形成，從而發揮抗OP的作用[66]。

青蒿琥酯是青蒿素的半合成衍生物，具有抗瘧疾、抗氧化、抗炎等多種生物活性[67]。近期研究發現，青蒿琥酯具有抑制破骨細胞分化和功能的特性[68]。有研究顯示，青蒿琥酯在小鼠骨關節炎模型中能夠減少破骨細胞分泌軸突導向因子1，提示青蒿琥酯可通過此作用來減少軟骨下骨的感覺神經支配，從而改善感覺神經介導的疼痛癥狀[69]。

2.3 調節信號通路

2.3.1 Wnt/β-catenin信號通路 經典的Wnt/β-catenin信號通路在成骨細胞介導的骨形成過程中發揮著至關重要的作用。姚琦等[70]通過Western blot法檢測大鼠骨組織中β-catenin、p-β-catenin、GSK-3β、p-GSK3β蛋白表達情況，發現獨活高劑量組對去卵巢導致的OP大鼠的治療作用與激活Wnt/β-catenin信號通路、促進骨形成相關。Weng等[71]研究了從SD大鼠膝軟骨獲得的軟骨細胞，發現牛膝多糖可通過上調Wnt-4、Frizzled-2、β-catenin和細胞周期蛋白D1的表達，下調糖原合成酶激酶3β的表達，激活Wnt/β-catenin信號通路，促進β-catenin降解復合體的分解，從而達到穩定β-catenin的作用;同時，還可介導β-catenin向核內轉移，激活靶基因的表達，增加Ⅱ型膠原的合成，從而對軟骨發揮保護作用。

2.3.2 OPG/RANKL/RANK信號通路 OPG/RANKL/RANK信號通路是介導骨吸收和骨形成之間平衡的重要信號通路[72]。錢康等[73]通過摘除大鼠雙側卵巢制備OP模型，并以左歸丸為陽性藥組進行實驗，采用RT-PCR法檢測大鼠骨組織垂體腺苷酸環化酶激活肽受體（VPAC2）mRNA、OPG mRNA和RANKL mRNA的表達水平。結果發現，左歸丸可上調OPG mRNA表達，下調VPAC2和RANKL的mRNA表達，通過調節OPG/RANKL/RANK信號通路影響成骨細胞與破骨細胞之間的相互作用，可達到治療OP的目的。

2.3.3 NF-κB信號通路 破骨細胞在維持骨吸收和骨形成的動態平衡中起著重要的作用，而NF-κB被認為是成熟破骨細胞存活和發揮功能的重要調節因子[74]。成骨細胞增殖分化的抑制或凋亡進程的加速，均可導致骨形成少于骨吸收，從而導致OP的發生，而NF-κB信號通路在成骨細胞的增殖分化和凋亡過程中均起著重要的作用[75]。李馳等[76]通過探討楊梅素對OP的作用及相關分子機制發現，楊梅素可能通過調控NF-κB和MAPK信號通路而產生抗OP的作用。

2.3.4 其他信號通路 現代研究表明，在骨代謝過程中至少還存在MAPK信號通路、PI3K/Akt信號通路、Hedgehog信號通路、Notch信號通路、PGE2/ADRβ-2R信號通路和Nrf2/HO-1信號通路等，各個通路間還存在交叉[77-78]。通過研究分子信號通路，可有效促進骨代謝研究，進而促進抗OP的新藥研發。

3 結語

我國傳統中藥抗OP具有多因素、多效應、多靶點、多層面等特點，且效果明顯、副作用小，成為國內外學者研究的熱點。近10年從信號通路、基因、成骨細胞、破骨細胞、動物實驗、臨床試驗等多維度的研究充分展示了中藥防治OP的優勢。本文所述抗OP中藥包括29種單味中藥和7種中藥復方，其中起藥效作用的成分包括中藥提取物（醇提物、水提物）、黃酮類、多糖類、皂苷類、揮發油等。其主要是通過促進成骨細胞增殖分化、抑制破骨細胞形成、調節信號通路3個方面的作用機制發揮抗OP功效。

中藥成分復雜，黃酮類、生物堿、皂苷、萜類、生物酶、醌類、揮發油、酚類、生物蛋白、活性單體、多肽、甾體等中藥有效成分對成骨細胞活性均有一定的促進作用，對破骨細胞活性有一定的抑制作用，能夠有效改善患者的骨代謝，增加骨密度，同時改善臨床癥狀。針對目前發現的OP發病機制和信號通路，未來可考慮開發更多的中藥及其制劑用于OP的治療。隨著對OP的不斷深入研究，我們還可以尋找中西醫結合治療OP的最佳契合點，從而不斷提高OP的臨床防治率。

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（收稿日期：2020-09-09 修回日期：2021-01-07）

（編輯：胡曉霖）