中藥抗骨質(zhì)疏松作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

張志宏 邢娜 彭東輝 王秋紅 匡海學(xué)

摘 要 目的：了解中藥抗骨質(zhì)疏松癥（OP）作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展，為開(kāi)發(fā)新型抗OP藥物提供理論參考。方法：以“骨質(zhì)疏松”“中藥復(fù)方”“有效成分”“骨細(xì)胞”“作用機(jī)制”“Osteoporosis”“Compound Chinese medicine”“Active ingredients”“Bone cell”“Mechanism of action”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合檢索于1980年3月-2020年8月期間發(fā)表的有關(guān)中藥抗OP的相關(guān)文獻(xiàn)，并在查閱《中國(guó)藥典》、相關(guān)法規(guī)和參考書(shū)的基礎(chǔ)上，對(duì)中藥（單味中藥、中藥復(fù)方、中藥有效成分）抗OP作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：本文涉及的抗OP中藥包括29種單味中藥和7種中藥復(fù)方，其中起藥效作用的成分包括中藥提取物（醇提物、水提物）、黃酮類(lèi)、多糖類(lèi)、皂苷類(lèi)、揮發(fā)油等。中藥治療OP效果明顯，能夠有效改善患者的骨代謝、增加其骨密度，同時(shí)改善臨床癥狀。其主要是通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化、抑制破骨細(xì)胞形成、調(diào)節(jié)信號(hào)通路3個(gè)方面的作用機(jī)制發(fā)揮抗OP功效。

關(guān)鍵詞 骨質(zhì)疏松癥;中藥;有效成分;作用機(jī)制

中圖分類(lèi)號(hào) R284;R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）03-0374-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.03.21

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）是以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨質(zhì)脆性增加、易于骨折的一種全身性骨骼疾病[1]。其常見(jiàn)的致病因素有衰老、雌激素下降、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、生活習(xí)慣不良和長(zhǎng)期服用類(lèi)固醇、抗癌藥、利尿藥等;主要表現(xiàn)為骨密度和骨質(zhì)量的下降，其癥狀多為易骨折、腰背部疼痛、身長(zhǎng)縮短、骨痛，甚至發(fā)生呼吸功能減弱的全身代謝性疾病，給患者個(gè)人和家庭帶來(lái)沉重的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。我國(guó)是世界上老年人口最多的國(guó)家，隨著我國(guó)人口老齡化加快，OP的發(fā)病率也在逐漸上升[4]。預(yù)計(jì)到2050年，我國(guó)的OP患者將增至2億以上[5]。因此，我國(guó)也將OP作為國(guó)家重點(diǎn)攻關(guān)的三大老年疾病之一[6]。

目前常用于治療OP的化學(xué)藥較多，如雌激素、選擇性雌激素受體（ER）調(diào)節(jié)劑、降鈣素、雙膦酸鹽類(lèi)、甲狀旁腺激素、細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體（RANKL）、骨硬化蛋白單克隆抗體、骨硬化素抗體、選擇性組織蛋白酶K抑制劑等[7-8]。經(jīng)過(guò)治療后，OP患者總體生存率有所提升。但與此同時(shí)，3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)（如機(jī)體內(nèi)鈣離子大量流失、誘發(fā)乳腺癌或心腦血管疾病、血管收縮和靜脈血栓栓塞等）的發(fā)生率也相應(yīng)升高;并且部分化學(xué)藥的價(jià)格昂貴，給患者家庭帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9]。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療OP的療效，特別是在改善患者疼痛及增加骨密度等方面的作用逐漸得到臨床認(rèn)可[10-11]。不僅如此，中醫(yī)藥的介入可以明顯減少OP治療過(guò)程中的不良反應(yīng)，提升治療效率，改善患者生活質(zhì)量[12]。

筆者基于相關(guān)研究基礎(chǔ)，以“骨質(zhì)疏松”“中藥復(fù)方”“有效成分”“骨細(xì)胞”“作用機(jī)制”“Osteoporosis”“Compound Chinese medicine”“Active ingredients”“Bone cell”“Mechanism of action”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合檢索于1980年3月-2020年8月期間發(fā)表的有關(guān)中藥抗OP的相關(guān)文獻(xiàn)，并在查閱《中國(guó)藥典》、相關(guān)法規(guī)和參考書(shū)的基礎(chǔ)上，較為系統(tǒng)地對(duì)中藥（包括單味中藥、中藥復(fù)方、中藥有效成分）抗OP的作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為開(kāi)發(fā)新型抗OP藥物提供理論參考。

1 抗OP中藥概述

在OP的治療研究中，中藥因其療效顯著、毒副作用小、適合長(zhǎng)期使用而獨(dú)具優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥可以通過(guò)辨證論治、四診合參來(lái)突出整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，提高OP的臨床防治率，因而目前從中醫(yī)藥角度來(lái)防治OP成為了研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，對(duì)中藥防治OP的研究主要集中在對(duì)單味中藥的實(shí)驗(yàn)研究和對(duì)中藥復(fù)方的臨床研究上。常見(jiàn)的抗OP單味中藥包括淫羊藿、骨碎補(bǔ)、杜仲、巴戟天、山茱萸、黃芪、肉蓯蓉、女貞子、枸杞、鎖陽(yáng)、紅曲、葛根等[13];中藥復(fù)方包括仙靈骨葆膠囊、左歸丸、補(bǔ)腎中藥復(fù)方等。近年來(lái)，隨著研究的逐漸深入，抗OP的中藥有效成分逐漸明確，主要的有效成分有黃酮類(lèi)、多糖類(lèi)、皂苷類(lèi)、酚類(lèi)等。單味中藥抗OP的有效成分及其作用效果/機(jī)制見(jiàn)表1;中藥復(fù)方中抗OP的有效成分及其作用效果/機(jī)制見(jiàn)表2。

2 中藥抗OP機(jī)制

2.1 對(duì)成骨細(xì)胞的影響

治療OP可以從多條途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其中促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化、改善骨形成是最常見(jiàn)的方法。

阿魏酸是一種酚酸類(lèi)成分，是抗OP常用中藥當(dāng)歸、川芎的有效成分之一。阿魏酸通過(guò)下調(diào)凋亡基因B細(xì)胞淋巴瘤2（Bcl-2）的表達(dá)，并通過(guò)雌激素受體GPR30干預(yù)氧化應(yīng)激狀態(tài)下FoxO3a轉(zhuǎn)錄因子核轉(zhuǎn)位，從而發(fā)揮抗成骨細(xì)胞凋亡的作用[50]。高建林等[51]研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸在40～2 560 μmol/L濃度范圍內(nèi)可以促進(jìn)成骨相關(guān)基因堿性磷酸酶、骨橋蛋白、Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)，通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與成熟，達(dá)到抗OP的目的。

牛膝為莧科植物牛膝的干燥根，其主要作用是改善肝、腎功能，并促進(jìn)肌肉和骨骼發(fā)育[52]。牛膝多糖是牛膝中一類(lèi)含量較高的活性成分。研究發(fā)現(xiàn)，牛膝多糖對(duì)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的斑馬魚(yú)OP模型的治療效果優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥阿侖膦酸鹽，表明牛膝多糖可能是預(yù)防和治療OP的潛在藥物[53]。姜濤等[54]研究牛膝甾酮對(duì)SD乳鼠成骨細(xì)胞增殖、分化的影響及其潛在的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)牛膝甾酮可通過(guò)上調(diào)成骨細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá)及刺激自噬體的形成，最終促進(jìn)成骨細(xì)胞的早期分化和晚期礦化。該研究可為抗OP新藥的研發(fā)提供新的思路。

地黃為玄參科植物地黃的新鮮或干燥塊根，地黃梓醇是其主要活性成分之一。現(xiàn)代藥理研究表明，地黃梓醇具有神經(jīng)保護(hù)、促進(jìn)缺血腦區(qū)血管生成、改善記憶、保護(hù)新生大鼠炎性成骨細(xì)胞等活性[55]。何強(qiáng)等[56]利用堿性磷酸酶染色和礦化結(jié)節(jié)染色等方法研究成骨細(xì)胞的代謝異常，發(fā)現(xiàn)地黃梓醇達(dá)到一定質(zhì)量濃度（10 mg/L）時(shí)對(duì)成骨細(xì)胞無(wú)藥物毒性且能促進(jìn)細(xì)胞增殖，對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的炎性成骨細(xì)胞有顯著抗炎作用。這一研究將地黃梓醇應(yīng)用于臨床治療膝關(guān)節(jié)炎并降低對(duì)成骨細(xì)胞本身的藥物毒性具有重要意義。

重樓是百合科植物云南重樓或七葉一枝花的的干燥根莖，具有免疫、抗氧化、降血脂、護(hù)肝和修復(fù)成骨細(xì)胞的作用[57]。董凡赫等[58]考察重樓皂苷Ⅰ對(duì)磷酸三鈣磨損顆粒誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞損傷的影響，采用Western blot法檢測(cè)成骨細(xì)胞中Bcl-2、Bax、活化的半胱氨酸蛋白酶3、自噬相關(guān)基因5、自噬降解底物p62蛋白和微管相關(guān)蛋白的表達(dá)，應(yīng)用茜素紅染色法觀察成骨細(xì)胞礦化結(jié)節(jié)的形成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅰ可通過(guò)抑制自噬的活化而減輕磷酸三鈣磨損顆粒誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞損傷，從而達(dá)到促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化的作用。

葛根為豆科植物野葛的干燥根。葛根素是從葛根中分離得到的異黃酮類(lèi)衍生物，其藥理作用主要有：保護(hù)臟器組織、抗缺血再灌注損傷、調(diào)控骨代謝、降眼壓、雌激素樣作用等[59]。近年來(lái)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)葛根素對(duì)成骨細(xì)胞有保護(hù)作用，可用于OP的治療[60]。洪榮華等[61]通過(guò)體外培養(yǎng)小鼠成骨細(xì)胞，采用Western blot法對(duì)凋亡相關(guān)蛋白及核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1（Nrf2/HO-1）信號(hào)通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明，葛根素可能通過(guò)激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路，抑制高糖誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞凋亡。

2.2 對(duì)破骨細(xì)胞的影響

破骨細(xì)胞作為目前已知的體內(nèi)唯一具有骨吸收功能的細(xì)胞[62]，研究其分化形成的分子機(jī)制對(duì)認(rèn)識(shí)OP的病理機(jī)制及探索新型治療藥物具有重要意義。

白藜蘆醇作為一種多植物來(lái)源的多酚化合物和植物雌激素，藥理作用廣泛，包括抗炎、抗氧化、心血管保護(hù)、抗腫瘤和抑制破骨細(xì)胞等[63]。張倩等[64]研究不同濃度白藜蘆醇對(duì)破骨細(xì)胞分化及自噬的作用，利用Western blot法檢測(cè)自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1、p62的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇在0.1～10 μmol/L濃度范圍內(nèi)時(shí)，可使破骨細(xì)胞分化及自噬水平先升高后降低，而抑制自噬可以抑制破骨細(xì)胞的分化。

骨碎補(bǔ)為水龍骨科植物槲蕨的干燥根莖。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)骨碎補(bǔ)在抗OP、修復(fù)骨損傷、調(diào)節(jié)免疫功能、抗炎及抗癌作用方面的研究均取得了一定的成果[65]。研究表明，骨碎補(bǔ)可能通過(guò)活化NFATc1信號(hào)通路抑制大鼠巨噬細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，有效抑制破骨細(xì)胞的形成，從而發(fā)揮抗OP的作用[66]。

青蒿琥酯是青蒿素的半合成衍生物，具有抗瘧疾、抗氧化、抗炎等多種生物活性[67]。近期研究發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯具有抑制破骨細(xì)胞分化和功能的特性[68]。有研究顯示，青蒿琥酯在小鼠骨關(guān)節(jié)炎模型中能夠減少破骨細(xì)胞分泌軸突導(dǎo)向因子1，提示青蒿琥酯可通過(guò)此作用來(lái)減少軟骨下骨的感覺(jué)神經(jīng)支配，從而改善感覺(jué)神經(jīng)介導(dǎo)的疼痛癥狀[69]。

2.3 調(diào)節(jié)信號(hào)通路

2.3.1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路 經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)通路在成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。姚琦等[70]通過(guò)Western blot法檢測(cè)大鼠骨組織中β-catenin、p-β-catenin、GSK-3β、p-GSK3β蛋白表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)獨(dú)活高劑量組對(duì)去卵巢導(dǎo)致的OP大鼠的治療作用與激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路、促進(jìn)骨形成相關(guān)。Weng等[71]研究了從SD大鼠膝軟骨獲得的軟骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)牛膝多糖可通過(guò)上調(diào)Wnt-4、Frizzled-2、β-catenin和細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，下調(diào)糖原合成酶激酶3β的表達(dá)，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，促進(jìn)β-catenin降解復(fù)合體的分解，從而達(dá)到穩(wěn)定β-catenin的作用;同時(shí)，還可介導(dǎo)β-catenin向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，激活靶基因的表達(dá)，增加Ⅱ型膠原的合成，從而對(duì)軟骨發(fā)揮保護(hù)作用。

2.3.2 OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路 OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路是介導(dǎo)骨吸收和骨形成之間平衡的重要信號(hào)通路[72]。錢(qián)康等[73]通過(guò)摘除大鼠雙側(cè)卵巢制備OP模型，并以左歸丸為陽(yáng)性藥組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，采用RT-PCR法檢測(cè)大鼠骨組織垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽受體（VPAC2）mRNA、OPG mRNA和RANKL mRNA的表達(dá)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左歸丸可上調(diào)OPG mRNA表達(dá)，下調(diào)VPAC2和RANKL的mRNA表達(dá)，通過(guò)調(diào)節(jié)OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路影響成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的相互作用，可達(dá)到治療OP的目的。

2.3.3 NF-κB信號(hào)通路 破骨細(xì)胞在維持骨吸收和骨形成的動(dòng)態(tài)平衡中起著重要的作用，而NF-κB被認(rèn)為是成熟破骨細(xì)胞存活和發(fā)揮功能的重要調(diào)節(jié)因子[74]。成骨細(xì)胞增殖分化的抑制或凋亡進(jìn)程的加速，均可導(dǎo)致骨形成少于骨吸收，從而導(dǎo)致OP的發(fā)生，而NF-κB信號(hào)通路在成骨細(xì)胞的增殖分化和凋亡過(guò)程中均起著重要的作用[75]。李馳等[76]通過(guò)探討楊梅素對(duì)OP的作用及相關(guān)分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)，楊梅素可能通過(guò)調(diào)控NF-κB和MAPK信號(hào)通路而產(chǎn)生抗OP的作用。

2.3.4 其他信號(hào)通路 現(xiàn)代研究表明，在骨代謝過(guò)程中至少還存在MAPK信號(hào)通路、PI3K/Akt信號(hào)通路、Hedgehog信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、PGE2/ADRβ-2R信號(hào)通路和Nrf2/HO-1信號(hào)通路等，各個(gè)通路間還存在交叉[77-78]。通過(guò)研究分子信號(hào)通路，可有效促進(jìn)骨代謝研究，進(jìn)而促進(jìn)抗OP的新藥研發(fā)。

3 結(jié)語(yǔ)

我國(guó)傳統(tǒng)中藥抗OP具有多因素、多效應(yīng)、多靶點(diǎn)、多層面等特點(diǎn)，且效果明顯、副作用小，成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。近10年從信號(hào)通路、基因、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等多維度的研究充分展示了中藥防治OP的優(yōu)勢(shì)。本文所述抗OP中藥包括29種單味中藥和7種中藥復(fù)方，其中起藥效作用的成分包括中藥提取物（醇提物、水提物）、黃酮類(lèi)、多糖類(lèi)、皂苷類(lèi)、揮發(fā)油等。其主要是通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化、抑制破骨細(xì)胞形成、調(diào)節(jié)信號(hào)通路3個(gè)方面的作用機(jī)制發(fā)揮抗OP功效。

中藥成分復(fù)雜，黃酮類(lèi)、生物堿、皂苷、萜類(lèi)、生物酶、醌類(lèi)、揮發(fā)油、酚類(lèi)、生物蛋白、活性單體、多肽、甾體等中藥有效成分對(duì)成骨細(xì)胞活性均有一定的促進(jìn)作用，對(duì)破骨細(xì)胞活性有一定的抑制作用，能夠有效改善患者的骨代謝，增加骨密度，同時(shí)改善臨床癥狀。針對(duì)目前發(fā)現(xiàn)的OP發(fā)病機(jī)制和信號(hào)通路，未來(lái)可考慮開(kāi)發(fā)更多的中藥及其制劑用于OP的治療。隨著對(duì)OP的不斷深入研究，我們還可以尋找中西醫(yī)結(jié)合治療OP的最佳契合點(diǎn)，從而不斷提高OP的臨床防治率。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] MILLER PD. Management of severe osteoporosis[J]. Expert Opin Pharmaco，2016，17（4）：473-488.

[ 2 ] JIANG YN，MO HY，CHEN JM. Effects of epimedium total flavonoids phytosomes on preventing and treating bone-loss of ovariectomized rats[J]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2002，27（3）：221-224.

[ 3 ] LIU HF，LIU Y，YANG L，et al. Curative effects of pulsed electromagnetic fields on postmenopausal osteoporosis[J]. Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi，2014，31（1）：48-52.

[ 4 ] 白璧輝，謝興文，李鼎鵬，等.我國(guó)近5年來(lái)骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2018，24（2）：253-258.

[ 5 ] US PREVENTIVE SERVICES TASK FORCE. Screening for osteoporosis to prevent fractures：US Preventive Services Task Force recommendation statement[J]. JAMA，2018，319（24）：2521-2531.

[ 6 ] BACCARO LF，CONDE D，COSTA-PAIVA L，et al. The epidemiology and management of postmenopausal osteoporosis：a viewpoint from Brazil[J]. Clin Interv Aging，2015，10：583-591.

[ 7 ] LIU H，PAIGE NM，GOLDZWEIG CL，et al. Screening for osteoporosis in men：a systematic review for an American College of Physicians guideline[J]. Ann Intern Med，2008，148（9）：685-701.

[ 8 ] TU P，DUAN P，ZHANG RS，et al. Polymorphisms in genes in the RANKL/RANK/OPG pathway are associated with bone mineral density at different skeletal sites in post-menopausal women[J]. Osteoporos Int，2015，26（1）：179-185.

[ 9 ] VALENTI MT，CARBONARE LD，MOTTES M. Osteogenic differentiation in healthy and pathological conditions[J]. Int J Mol Sci，2016，18（1）：41.

[10] 徐娟，朱俊卿，陳智勇，等.淺談中藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[J].遼寧中醫(yī)雜志，2017，44（2）：441-444.

[11] 陳文祥，王雍立，范順武，等.骨質(zhì)疏松癥合并慢性阻塞性肺疾病動(dòng)物模型建立及致病易感因素的研究進(jìn)展[J].東南國(guó)防醫(yī)藥，2019，21（5）：507-511.

[12] 孫麗莎.骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素評(píng)估及中醫(yī)藥治療糖尿病性骨質(zhì)疏松的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[13] 趙金龍，曾令烽，梁桂洪，等.基于信號(hào)通路的中藥有效成分治療骨質(zhì)疏松機(jī)制研究進(jìn)展[J].中草藥，2020，51（23）：6084-6094.

[14] 沈蘊(yùn)茹，郭海英.溫腎固疏方干預(yù)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松藥理研究[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2018，24（4）：503-508.

[15] 邢曉旭，劉鐘杰，韓博.肉蓯蓉水提液對(duì)大鼠成骨細(xì)胞骨形態(tài)發(fā)生蛋白2基因表達(dá)的影響[J].中國(guó)畜牧獸醫(yī)，2013，40（1）：17-21.

[16] 劉鈺瑜，崔燎，姚衛(wèi)民，等.紅花水提液對(duì)老年去卵巢大鼠骨生物力學(xué)狀況的改善作用[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，30（20）：2952-2954.

[17] 李琴，范迎賽，高宗勤，等.女貞子水提液促M(fèi)C3T3-E1細(xì)胞增殖和OPG表達(dá)的相關(guān)通路試驗(yàn)[J].中國(guó)獸醫(yī)雜志，2016，52（5）：59-62.

[18] 蘇開(kāi)鑫，林智，王宏芬，等.紅芪水提液防治大鼠類(lèi)固醇性骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)研究[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2005，5（4）：4-5.

[19] 張霞，徐力生，許曉雪，等.鎖陽(yáng)80%乙醇提取物對(duì)去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松防治作用研究[J].中藥藥理與臨床，2017，33（3）：101-104.

[20] 王小蘭，鄭曉珂，魏悅，等.卷柏提取物對(duì)去勢(shì)大鼠股骨中羥脯氨酸含量的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17（10）：132-135.

[21] 朱剛，孫海斌，徐剛.肉蓯蓉醇提物對(duì)去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠的治療作用及其機(jī)制[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2018，44（1）：68-72、207.

[22] 陳春雯，嚴(yán)波，單樂(lè)天，等.女貞子提取物干預(yù)大鼠膝骨關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2020，29（4）：579- 583.

[23] 高曦，陳翔，黃朱宋，等.巴戟天醇提取物對(duì)卵巢切除大鼠在高脂飲食狀態(tài)下骨質(zhì)量的影響[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2019，25（9）：1226-1230、1243.

[24] 楊棟，張劍宇.醇提紅曲對(duì)去勢(shì)骨質(zhì)疏松模型大鼠的影響及作用機(jī)制[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，43（3）：191- 194、240.

[25] 樓興法，周江.淫羊藿總黃酮輔助治療老年骨質(zhì)疏松性橈骨遠(yuǎn)端骨折及對(duì)骨折愈合和關(guān)節(jié)功能恢復(fù)的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2020，38（10）：165-168.

[26] 王永勝，胡菁菁，盧育南，等.骨碎補(bǔ)總黃酮對(duì)去勢(shì)大鼠骨質(zhì)疏松的防治作用[J].中國(guó)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2020，11（9）：94-95.

[27] 蘭波，劉亭，謝玉敏，等.兩種杜仲黃酮類(lèi)化合物對(duì)成骨細(xì)胞OPG/RANKL及成骨相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20（22）：180-184.

[28] 李揚(yáng)，王德平，艾東，等.紅車(chē)軸草提取物對(duì)破骨細(xì)胞骨吸收及分化的作用機(jī)制[J].中國(guó)組織工程研究，2017，21（20）：3129-3134.

[29] 蔡西國(guó)，趙素霞.菟絲子黃酮干預(yù)去卵巢大鼠骨代謝研究[J].中藥藥理與臨床，2007，23（6）：27-29.

[30] 方瑤瑤，薛志遠(yuǎn)，楊秀艷，等.紅芪中5種黃酮類(lèi)成分對(duì)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和成骨細(xì)胞成骨分化的影響[J].中草藥，2019，50（3）：632-638.

[31] 梁倩，李海，解繼勝，等.葛根素對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松大鼠血清OPG、RANKL和骨組織的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2019，39（16）：4031-4034.

[32] 張宏波，曹文波，崔文璟，等.黃芪多糖抗去勢(shì)雌鼠骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)研究[J].玉林師范學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，33（5）：51- 55.

[33] 趙飛，丁冬，鞏凡，等.枸杞多糖干預(yù)膝骨關(guān)節(jié)炎模型兔關(guān)節(jié)軟骨組織CD151和基質(zhì)金屬蛋白酶3的表達(dá)[J].中國(guó)組織工程研究，2020，24（17）：2648-2653.

[34] 盧金英，鄭偉明，龍喜雄.三七總皂苷對(duì)老年骨折術(shù)后凝血與骨代謝指標(biāo)的影響[J].世界中醫(yī)藥，2019，14（8）：2105-2108.

[35] 楊茗，季暉，戴勝軍，等.知母皂苷元對(duì)維A酸致小鼠骨質(zhì)疏松的防治作用[J].中國(guó)天然藥物，2006，4（3）：219-223.

[36] 趙向絨，王海芳，劉楊，等.白芍總苷對(duì)小鼠成骨細(xì)胞增殖、分化和礦化的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，39（10）：1230-1233.

[37] 郭軍鵬，張兆鵬，孟慶楠，等.人參總皂苷對(duì)老年性骨質(zhì)疏松大鼠血清吡啶酚和骨鈣素水平的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2020，40（3）：614-615.

[38] 黃媛，徐艷，易學(xué)良，等.川續(xù)斷皂苷Ⅵ通過(guò)JNK信號(hào)通路促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，35（5）：887-893.

[39] 唐存貴，李靈芝，金鑫，等.大黃酸-雌酮對(duì)去卵巢大鼠骨質(zhì)量的保護(hù)作用[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2011，17（6）：484-488、525.

[40] 方曉燕，李海，解繼勝，等.山茶籽油對(duì)廣西壯族絕經(jīng)后婦女護(hù)骨素和RANKL水平的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2019，39（6）：1368-1370.

[41] 桑龍，韓紅德，吳克第，等.丹參素通過(guò)核因子κB受體活化因子配體通路抑制破骨細(xì)胞分化治療大鼠骨質(zhì)疏松癥的研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2019，35（23）：3072- 3076.

[42] 章文娟，謝保平，李偉娟，等.補(bǔ)骨脂素抑制破骨細(xì)胞形成及其機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，39（7）：641-645.

[43] 邢磊，焦穎華，田發(fā)明.仙靈骨葆對(duì)骨質(zhì)疏松大鼠骨量及骨髓基質(zhì)干細(xì)胞成骨分化的影響[J].中國(guó)組織工程研究，2012，16（45）：8486-8490.

[44] 鄧洋洋，孫鑫，李佳，等.補(bǔ)腎、活血中藥復(fù)方對(duì)去卵巢骨質(zhì)疏松癥模型大鼠股骨和腎組織IHH mRNA及蛋白表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（4）：1401-1404.

[45] 陸奇志，周甘平，趙應(yīng)學(xué).復(fù)方杜牡健骨顆粒對(duì)維甲酸致大鼠骨質(zhì)疏松防治作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，19（7）：83-85.

[46] 施鐵英，周琦浩，馮麗，等.椎體成形術(shù)聯(lián)合補(bǔ)腎補(bǔ)血中藥復(fù)方對(duì)椎體骨折患者術(shù)后炎性因子及再骨折的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2019，24（2）：212-217.

[47] 朱媛媛. 溫腎固疏方調(diào)節(jié)組織蛋白酶K表達(dá)影響絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的實(shí)驗(yàn)研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

[48] 田濤，傅強(qiáng)，朱健奎，等.二至丸治療斑馬魚(yú)骨質(zhì)疏松模型效益觀察及破骨細(xì)胞自噬機(jī)制[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，36（3）：352-357.

[49] 王莒生，許昕，金敬善，等.益腎堅(jiān)骨丸治療女性骨質(zhì)疏松癥的臨床研究[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，1997，3（4）：61-63.

[50] 黃天一，陳婷婷，崔杰，等.阿魏酸抗成骨細(xì)胞凋亡作用及其GPR30相關(guān)性研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，36（3）：346-351.

[51] 高建林，陳珺，李兵，等.阿魏酸對(duì)體外培養(yǎng)的成骨細(xì)胞增殖、分化和礦化功能的影響[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2016，32（10）：1479-1480.

[52] 丁剛，李隆云，宋旭紅，等.川牛膝不同產(chǎn)地藥材質(zhì)量綜合評(píng)價(jià)研究[J].天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā)，2020，32（5）：851-859.

[53] ZHANG SJ，ZHANG Q，ZHANG DW，et al. Anti-osteoporosis activity of a novel Achyranthes bidentata polysaccharide via stimulating bone formation[J]. Carbohydr Polym，2018，184：288-298.

[54] 姜濤，邵敏，陳慶真，等.牛膝甾酮干預(yù)SD乳鼠成骨細(xì)胞的增殖與分化[J].中國(guó)組織工程研究，2020，24（23）：3636-3642.

[55] 張斌，代鳳雷，尹宏，等.地黃梓醇干預(yù)早期膝骨關(guān)節(jié)炎大鼠膝關(guān)節(jié)滑膜組織中炎癥相關(guān)因子的表達(dá)[J].中國(guó)組織工程研究，2020，24（29）：4656-4661.

[56] 何強(qiáng)，錢(qián)衛(wèi)慶，姚年偉，等.地黃梓醇對(duì)新生大鼠炎性成骨細(xì)胞的保護(hù)作用[J].中國(guó)組織工程研究，2020，24（29）：4626-4631.

[57] 王思?jí)簦硱?ài)龍.重樓多糖的研究進(jìn)展[J].生物化工，2020，6（2）：152-156.

[58] 董凡赫，壽今豪，陳宇峰，等.重樓皂苷Ⅰ通過(guò)抑制自噬減輕磷酸三鈣磨損顆粒誘導(dǎo)成骨細(xì)胞損傷的實(shí)驗(yàn)研究[J].中草藥，2020，51（9）：2501-2508.

[59] 管詠梅，許攀，沈倩，等.葛根解酒的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2021，27（2）：210-217.

[60] 楊新穎.葛根素藥理活性研究進(jìn)展[J].科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新，2020（8）：194-195.

[61] 洪榮華，李永華，張富國(guó).基于Nrf2/HO-1通路探討葛根素對(duì)高糖誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡的影響[J].中國(guó)藥師，2020，23（5）：804-809.

[62] 王瑞，楊諦.成骨細(xì)胞調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞功能的機(jī)制及途徑研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2020，60（36）：112-115.

[63] 李澤榮，喬文梅，王誠(chéng)淏，等.白藜蘆醇抗肺動(dòng)脈高壓作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥師，2020，23（3）：523-525.

[64] 張倩，韓婕，湯旭磊.不同濃度白藜蘆醇對(duì)破骨細(xì)胞分化的影響及自噬的作用[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2020，26（4）：564-569、594.

[65] 檀龍顏，馬洪娜.骨碎補(bǔ)藥理作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2017，26（11）：66-70.

[66] 許金松，鄧娜，張瀟.骨碎補(bǔ)影響破骨細(xì)胞分化的程度與含藥血清濃度有關(guān)[J].中國(guó)組織工程研究，2020，24（29）：4620-4625.

[67] 羅曼，黃曉華，古學(xué)奎，等.青蒿琥酯對(duì)原代慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞生長(zhǎng)抑制、凋亡誘導(dǎo)及bcr/abl融合基因、P210蛋白、磷酸化SHP-2蛋白表達(dá)的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2020，31（11）：1289-1295.

[68] LUO RR，HUANG XY，YAN ZQ，et al. Identification and characterization of MAPK signaling pathway genes and associated lncRNAs in the ileum of piglets infected by Clostridium perfringens type C[J]. Biomed Res Int，2020. DOI：10.1155/2020/8496872.

[69] 沙力塔娜提·烏爾曼別克，李亦丞，等.青蒿琥酯改善軟骨下骨破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎疼痛[J].中國(guó)組織工程研究，2020，24（17）：2636-2641.

[70] 姚琦，高寧陽(yáng)，慈元，等.中藥獨(dú)活激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路對(duì)骨質(zhì)疏松大鼠的作用[J].解剖科學(xué)進(jìn)展，2019，25（5）：532-535、539.

[71] WENG XP，LIN PD，LIU FY，et al. Achyranthes bidentata polysaccharides activate the Wnt/β-catenin signaling pathway to promote chondrocyte proliferation[J]. Int J Mol Med，2014，34（4）：1045-1050.

[72] 崔曉龍，白銳. RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路在骨巨細(xì)胞瘤治療中的作用[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，43（1）：96-99.

[73] 錢(qián)康，范永升.左歸丸聯(lián)合溫和灸調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松癥模型大鼠OPG/RANKL軸的作用研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2018，33（3）：881-885.

[74] 吳昆鵬，戴永武，楊巧珠，等. NF-κB信號(hào)通路與骨質(zhì)疏松[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，31（19）：3852-3855.

[75] 曹霞，趙志偉. NF-κB信號(hào)通路在骨及相關(guān)疾病中的作用的研究進(jìn)展[J].四川解剖學(xué)雜志，2015，23（1）：30-35.

[76] 李馳，郭中華，楊銳，等.楊梅素調(diào)控NF-κB和MAPK信號(hào)通路對(duì)大鼠脊髓損傷的保護(hù)作用研究[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，37（11）：1980-1986.

[77] 查小云，胡予.骨質(zhì)疏松相關(guān)信號(hào)通路研究進(jìn)展[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2014，20（2）：205-209.

[78] LI BX，WANG Y，LIU Y，et al. Altered gene expression involved in insulin signaling pathway in type Ⅱ diabetic osteoporosis rats model[J]. Endocrine，2013，43（1）：136- 146.

（收稿日期：2020-09-09 修回日期：2021-01-07）

（編輯：胡曉霖）