妊娠合并凝血因子Ⅺ缺乏癥臨床分析

焦海寧， 鐘慧萍*， 劉 延， 王學鋒

1. 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院婦產科，上海 200025 2. 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院輸血科，上海 200025

女性孕期抗凝物質減少，凝血因子增加，纖溶性活性降低。妊娠晚期孕婦表現為生理性高凝狀態，若同時合并凝血因子缺乏，就會存在出血傾向，危及母兒安全[1]。凝血因子Ⅺ(factor Ⅺ, FⅪ)缺乏癥又被稱為血友病C，是一種罕見的常染色體隱性遺傳性出血性疾病，在猶太人和法國巴斯克人中常見，而罕見于中國人群，女性患者多于男性，發病率為1/100萬～1/10萬[2]。由于FⅪ在肝臟中合成，不依賴維生素K，故FⅪ缺乏均由合成量減少所致，但由FⅪ功能異常造成的其缺乏較罕見[3]。妊娠合并FⅪ缺乏癥的總人群發病率較低，目前國內外相關研究較少，故國內對其臨床診治、妊娠結局及預后的評估較少。本研究回顧性分析我院產科11例妊娠合并FⅪ缺乏癥患者的臨床資料，旨在為今后的臨床處理和評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2020年4月上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院產科收治的妊娠合并FⅪ缺乏癥患者11例，平均年齡為(29.63±7.14)歲，其中孕前確診6例，3例孕早期及孕晚期外院產檢發現活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)延長，查凝血因子確診后轉入我院，2例于我院初次產檢時發現APTT延長，查凝血因子后確診。其中9例足月妊娠均行剖宮產術終止妊娠，另2例早孕期患者由于個人因素行負壓吸宮術終止妊娠。所有患者均知情并簽署知情同意書。

納入標準：無高血壓、糖尿病、心臟病等內科疾病史；無妊娠期肝臟疾病等引起獲得性凝血功能障礙性疾??；免疫相關指標(抗雙鏈DNA抗體、抗核抗體、抗心磷脂抗體、類風濕因子等)均為陰性；狼瘡抗凝因子試驗陰性；未曾接受任何藥物抗凝治療；家族成員無相關病史；行雙下肢動靜脈彩超未見明顯異常。排除標準：有高血壓、糖尿病等內科疾病史；存在陽性免疫相關指標；有藥物抗凝病史；有血栓栓塞疾病史。

1.2 FⅪ缺乏癥的診斷標準 凝血功能檢測：(1)APTT參考值為22.3～38.7 s，超出10 s以上為異常；(2)凝血酶原時間(prothrombin time，PT)參考值為10～16 s，超出3 s以上為異常；(3)纖維蛋白原(fibringen，Fg)參考值為1.8～3.5 g/L，低于1.8 g/L為異常。

凝血因子檢測：若出現以上凝血功能異常則行凝血因子檢測，FⅪ活性參考值范圍為50%～150%，FⅪ活性<50%考慮診斷明確，需由血液科專科醫師診斷。本研究所有患者均明確為FⅪ缺乏癥。

1.3 資料收集 詳細記錄所有孕婦圍產期的臨床資料，包括年齡、孕周、產檢次數、輸血前后凝血功能及FⅪ活性等，新生兒出生后的情況(體質量及評分)及凝血功能(DIC全套)，回顧性分析妊娠合并FⅪ缺乏癥患者的圍產期管理及母兒結局。

2 結 果

2.1 一般資料分析 結果(表1)顯示：11例妊娠合并FⅪ缺乏癥患者中有繼續妊娠愿望者9例，整個孕期平均產檢共(8.89±0.92)次，產檢過程中每月查凝血功能及FⅪ活性共(4.78±1.30)次，均為足月妊娠。術前根據凝血功能及FⅪ活性，按體質量分別輸注新鮮冰凍血漿(fresh frozen plasma，FFP)600～800 mL，共3 d，糾正凝血功能后行剖宮產術終止妊娠，術后使用氨甲環酸止血，共4 d。由于個人因素要求行負壓吸宮術終止妊娠的早孕期患者2例，術前及手術當日按體質量輸注FFP 800 mL糾正凝血功能后行負壓吸宮術。

表1 11例妊娠合并FⅪ缺乏患者一般資料分析

2.2 凝血功能及FⅪ活性對比 結果(表2)顯示：11例患者輸血后APTT均恢復正常，明顯短于輸血前(P=0.000 0)；輸血后FⅪ活性及術后第1天FⅪ活性明顯高于輸血前FⅪ活性(P=0.000 0)，輸血后FⅪ活性與術后第1天差異無統計學意義。輸血后PT及Fg與輸血前均在孕婦正常范圍內，兩者差異無統計學意義。

表2 11例妊娠合并FⅪ缺乏癥患者輸血前后凝血功能及FⅪ活性對比

2.3 產后出血情況 9例足月妊娠患者中3例有產科指征(胎兒生長受限、瘢痕子宮、雙胎妊娠)，另6例由于凝血功能異常對經陰道分娩有顧慮，堅決要求剖宮產，故9例均行子宮下段橫切口剖宮產術，均行椎管內麻醉，產后出血量(500.00±291.55)mL。其中1例(病例9)發生產后大出血(1 200 mL)，系體外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryo transfer, IVF-ET)術后，雙胎妊娠，于我院產檢術前查FⅪ活性25.3%，APTT、PT均正常，請血液科會診后根據體質量輸注FFP 800 mL，共3 d，后行剖宮產術終止妊娠，術中出現宮縮乏力性產后出血。術中及術后予卡前列素氨丁三醇注射液(欣母沛)及麥角新堿肌肉注射，積極促宮縮治療后好轉，手術當日共輸注紅細胞6 U及FFP 800 mL，患者產后出血共1 200 mL，治愈后出院。產后第12天，再次陰道流血(400 mL)入院，考慮晚期產后出血，查FⅪ活性(30.4%)、APTT、PT均正常，婦科B超無特殊，即刻予積極的藥物促宮縮治療，并請血液科會診，輸入FFP 800 mL，共4 d，糾正FⅪ活性至52.3%后出血明顯減少，治愈后出院。

行人工流產術患者2例，均行負壓吸宮術，靜脈麻醉，術中出血約10 mL，術后第2天出院。

2.4 妊娠結局 結果(表3)顯示：9例足月妊娠均為活產，1例術前考慮胎兒生長受限，新生兒出生體質量1 980 g，為足月低體質量兒。所有新生兒外觀正常，無畸形，Apgar新生兒初評均為10分，凝血功能均正常。

表3 11例妊娠合并FⅪ缺乏癥患者的妊娠結局

2.5 隨訪情況 9例足月妊娠患者于產后42 d產科門診隨診，結果為子宮復舊正常，無異常陰道流血癥狀，新生兒無異常臨床表現。2例行人工流產術患者于術后2周婦科門診隨診，血清β特異性人絨毛膜促性腺激素(HCG)及婦科B超未見異常，未有異常陰道流血，恢復良好。

3 討 論

3.1 FⅪ缺乏癥的診斷 FⅪ參與凝血接觸激活途徑，其在病理性血管內凝血中具有重要作用。FⅪ缺乏癥患者體內FⅪ低于正常水平，多數患者臨床表現僅為手術或者創傷后出血，雖有出血傾向，但并無自發性出血。

FⅪ缺乏癥患者檢測凝血功能后可發現，APTT延長，PT卻處于正常范圍，同時行凝血因子活性檢測可確診，FⅪ活性水平低于正常值(50%～150%)，<20%則為嚴重缺乏癥[4]。在排除FⅪ抗體和狼瘡抗凝物的基礎上，可通過基因突變篩查Cys482Trp的雜合突變及DNA測序等確診疾病，還需同時排除其他出血性疾病，例如血友病A和B等[3,5]。血友病A和B的疾病特點：血管性血友病因子(vWF)無明顯減少，FⅨ:C或FⅧ:C則明顯降低[6]。

3.2 妊娠合并FⅪ缺乏癥的孕期管理 妊娠合并FⅪ缺乏癥患者早孕期的流產率(22%)與一般人群(15%～20%)相似[7]。目前并無評估其孕期出血風險的相關指標，孕婦孕期產檢時凝血功能的監測次數和頻率也無相關共識[8]。妊娠會加重凝血功能異常，故需嚴密監測患者凝血功能并觀察有無出血傾向。我院將該類孕婦列為高危孕婦，與輸血科共同管理，定期隨診監測孕婦的凝血功能及FⅪ活性。孕期避免外傷，避免使用影響血小板功能的藥物，如阿司匹林、雙嘧達莫片(潘生丁)等。

本研究11例患者中9例有繼續妊娠愿望，整個孕期管理按常規產檢，孕36周后每周產檢1次，共產檢(8.89±0.92)次，產檢過程中每月查凝血功能及FⅪ活性共(4.78±1.30)次。11例患者除病例9外孕期APTT延長均大于5 s，嚴重者APTT大于90 s。整個圍產期母兒均未發生出血。因此，本研究認為，妊娠合并FⅪ缺乏孕婦，孕期并不需特殊處理，多能順利妊娠。但是病例9雖然凝血功能正常且FⅪ活性為25.3%(11例中FⅪ活性最高者)，仍發生產后大出血及晚期產后出血，其具體原因值得仔細斟酌。

3.3 妊娠合并FⅪ缺乏癥的圍產期管理 FⅪ缺乏癥孕婦在孕前及孕期常無明顯出血表現，但仍有產后大出血的風險。分娩方式不同，分娩前預防性輸血方案也不同。剖宮產術中的出血風險比自然分娩高，故對預防性輸血治療的要求更高。Myers等[9]分析33例妊娠合并FⅪ缺乏癥的臨床資料，發現產后出血發生率高達12%。Chi等[10]發現該類患者分娩時產后出血和晚期產后出血各占11%。Kadir等[11]研究11例FⅪ缺乏癥患者妊娠情況，發現原發性產后出血發生率為15%，晚期產后出血發生率為25%。由此可見，FⅪ活性和患者孕期出血傾向無相關性，但仍是產后出血風險評估的一部分。

英國血友病中心醫師組織[12]推薦，FⅪ活性小于15%的患者在剖宮產手術前或分娩發動前應接受FⅪ濃縮劑的預防性治療，如沒有FⅪ濃縮劑，可用FFP。FFP中FⅪ半衰期約45 h,一般給予7～20 mL/kg FFP, 一般治療劑量為每天15 mL/kg,可使FⅪ活性上升到25%～50%，達到有效止血水平, 術后每天輸注5 mL/kg或隔天10 mL/kg FFP直至切口愈合。我院輸血科建議剖宮產手術或者經陰道分娩前每天輸入FFP 15 mL/kg，共3 d，FⅪ活性達到或超過FⅪ活性參考值20%才可手術，同時建議術后持續使用抗纖溶制劑(如氨甲環酸)至陰道分娩后3 d，剖宮產術后4 d。小手術(負壓吸宮術等)術前1 d及手術當日輸入FFP 15 mL/kg后才可手術。

選用FFP進行替代治療應考慮血漿中其他凝血因子水平變化也可有效止血，FⅪ活性并不是唯一參考標準。另外，FⅪ對血栓形成更重要，提高血漿FⅪ水平可能增加人類血栓性疾病的發生。鑒于血栓風險，輸血等替代治療后，應避免FⅪ活性超過70%[13]。分娩前建議行FⅪ抗體檢測，若存在抗體，建議采用rⅦa聯合氨甲環酸治療，可有效預防圍手術期出血合并癥的發生，低劑量(15～20 μg/kg)rⅦa即可預防手術相關出血，并可降低血栓發生風險。Lynda等[7]建議妊娠合并FⅪ缺乏癥時，應由多學科團隊適當管理，嚴重的FⅪ缺乏癥患者若是經陰道分娩，可能無法及時進行替代治療而導致產后出血，故提倡選擇性剖宮產[14]。

本研究9例足月妊娠患者中，3例有產科指征(胎兒生長受限、瘢痕子宮、雙胎妊娠)，6例由于凝血功能異常對經陰道分娩有顧慮，堅決要求剖宮產，故9例均行子宮下段橫切口剖宮產術，FⅪ抗體均為陰性，術前根據凝血功能及FⅪ活性并按體質量分別輸注FFP 600～800 mL，共3 d，糾正凝血功能后行剖宮產術終止妊娠，術后使用氨甲環酸止血4 d，產后出血量為(500.00±291.55)mL，與文獻[15]報道的總孕婦人群剖宮產術的出血量相似。2例由于個人因素要求人工終止妊娠者行負壓吸宮術，術前1 d及手術當日輸注FFP 800 mL糾正凝血功能后手術，術中出血約10 mL，術后第2天出院。

3.4 妊娠合并FⅪ缺乏癥的術中麻醉 Wiewel等[16]的研究提示，FⅪ缺乏癥的產婦若分娩時采用椎管內鎮痛或麻醉，無并發癥發生。Singh等[17]也對9例FⅪ缺乏癥的產婦實施椎管內麻醉(包括1例FⅪ活性僅為5%的產婦)，均無并發癥發生。故目前我國并未見FⅪ缺乏癥產婦因使用椎管內麻醉而產生硬膜外血腫等不良事件的報道。

我院9例產婦均于椎管內麻醉后行剖宮產術，無并發癥發生，也證實上述觀點。故本研究認為，對于預防性輸血治療的妊娠合并FⅪ缺乏癥患者，凝血功能明顯改善后，若行剖宮產手術可考慮椎管內麻醉；而對于重度FⅪ缺乏癥患者及產前有出血傾向患者，則應選擇全麻。對選擇經陰道分娩卻又無法行椎管內麻醉分娩鎮痛的產婦，可考慮行靜脈鎮痛[18]。

3.5 妊娠合并FⅪ缺乏癥與產后出血的關系 妊娠期雖存在凝血因子含量增加，但針對FⅪ活性無顯著性變化，且FⅪ活性高低存在與臨床出血表現不符的情況——嚴重的FⅪ缺乏癥患者術后無大出血，反而輕癥的FⅪ缺乏卻可出現術后大出血[10,19]。可見FⅪ活性并不能真實反映機體FⅪ的凝血功能，推斷血小板中存在少量FⅪ，其對出血的影響可能比血漿中FⅪ更大，認為出血的風險更多取決于血小板中FⅪ的量，但此證據不充分[20]。另外FⅪ具有抑制纖溶的能力，FⅪ缺乏癥患者纖溶亢進，會導致出血增多，故其出血的癥狀還與纖溶活性高的部位(例如口鼻腔、泌尿生殖系統等)相關[21]。

本研究中，病例10系IVF術后雙胎妊娠，既往有腹腔鏡手術后大出血病史，本次術前檢查FⅪ活性為25.3%，APTT、PT均正常，術前預防性輸注FFP后行剖宮產，術中發生宮縮乏力產后大出血(1 200 mL)，同時于產后12 d再次出現晚期產后出血，予積極促宮縮治療，并輸入FFP糾正FⅪ活性至正常范圍(約52.3%)后出血減少，治愈后出院。由此可見，無論患者的FⅪ水平如何，均應積極預防和治療產后出血，尤其是既往有出血病史者，臨床醫師在積極糾正凝血功能外，更要重視宮縮的處理[16]。

3.6 妊娠合并FⅪ缺乏患者的新生兒管理 目前未有妊娠合并FⅪ缺乏癥患者新生兒娩出后自發性出血的報道，也缺乏對其子代在遺傳方面的研究。但本研究認為，其新生兒仍應按高危新生兒處理，尤其是剖宮手術分娩患者，需嚴密關注新生兒初評分。新生兒出生后應及時檢查其凝血功能，甚至查FⅪ活性，若條件許可，行新生兒基因檢查，同時嚴密監測新生兒血栓形成或出血傾向，適時血液科就診。

研究[22]報道，由于凝血因子缺乏孕婦的新生兒肝臟組織尚未成熟，雖然凝血因子活性僅為成人的50%，但其新生兒6月齡時復查凝血因子水平可恢復至成人的80%。本研究9例足月活產兒凝血功能均正常，但由于父母均拒絕新生兒FⅪ因子監測，故無法判斷是否有凝血因子缺乏。

綜上所述，妊娠合并FⅪ缺乏癥對產科來說，屬于高危妊娠，母兒風險較大，需在產科和輸血科醫師協同管理下，圍產期密切監測凝血功能，分娩前積極預防性輸血以糾正凝血功能及FⅪ活性，盡可能減少母兒出血事件，才能夠較好地保證母兒安全，獲得好的妊娠結局。