慢性乙型肝炎患者抗病毒治療過程中發生肝癌的風險預測模型

徐佰國， 向慧玲， 韓 濤

天津醫科大學三中心臨床學院消化(肝病)科； 天津市重癥疾病體外生命支持重點實驗室；天津市人工細胞工程技術研究中心； 天津市肝膽研究所， 天津 300170

肝細胞癌(HCC)已成為世界范圍內癌癥死亡的主要原因[1],而慢性乙型肝炎(CHB)是全球發生肝癌、肝硬化并發癥和肝病相關死亡的主要病因之一[2-4]。由于CHB患者肝臟疾病的進展與HBV DNA的復制活性密切相關，因此，通過抗病毒治療抑制HBV復制可以降低肝硬化和肝癌的發生風險。核苷(酸)類似物的出現明顯減低了CHB相關肝癌的發生[5-6]，但尚不能完全消除[7]，仍有很高比例的正在接受抗病毒治療的CHB患者發生肝癌。如何對正在抗病毒治療的患者進行肝癌的風險評估和早期識別、診斷顯得尤為重要。肝癌的早期診斷不僅可提高肝癌的治愈可能性[8-13]，更是降低成本、提高效益的有效途徑[14]。影響CHB進展的危險因素可分為病毒、宿主和環境因素三類。通過聯合上述因素中的高危因素形成CHB相關肝癌預測模型，是近年來研究的熱點，且更新較快，本文就當前針對抗病毒治療的CHB相關肝癌預測模型的研究進展作一綜述。

1 修改后的REACH-B評分預測模型(mREACH-B)

鑒于大多數接受口服抗病毒藥物治療的CHB患者，尤其是接受恩替卡韋(entecavir，ETV)和替諾福韋(tenofovir，TDF)治療的患者，其血清HBV DNA水平較低或檢測不到，血清ALT水平正常[15-17]，且抗病毒治療后大部分患者可獲得完全病毒學應答，納入HBV DNA作為預測因子的REACH-B預測模型已不再適用。因此，產生了肝臟瞬時彈性成像對抗病毒治療后完全病毒學應答的CHB患者肝臟相關事件發展的預測研究[18]。mREACH-B預測模型共納入1308例CHB患者[19]。預測模型包含年齡、性別、ALT、HBeAg狀態、肝硬度。該模型在整體人群中，當肝硬度值<8.0、8.0～13.0、>13.0 kPa時分別賦值為0、2、4，隨訪3、5年的肝癌相關風險受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.828 (95%CI：0.779～0.876)、0.806 (95%CI: 0.767～0.846)。與其他傳統肝癌預測模型相比(CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B和LSM-HCC評分)[19]，其評分預測第3、5年時CHB患者HCC發生的AUC顯著高于其他預測模型(P<0.05)。在抗病毒治療患者(n=848)中mREACH-B評分的3、5年隨訪肝癌相關風險AUC為0.813 (95%CI: 0.767～0.859)、0.795 (95%CI: 0.755～0.835)，優于其他預測模型。但該預測模型同其他預測模型一樣，陰性預測值較高，而陽性預測值不高。該研究中患者源自單一中心研究隊列，且未納入肝功能Child-Pugh B及C級患者。因此，需要外部驗證評估該模型的預測效力和臨床應用價值。此外使用腹部超聲、血小板減少判定肝硬化可能存在假陰性。上述模型尚不能確定是否適用于接受或不接受高基因耐藥屏障抗病毒藥物(如ETV或TDF)治療的CHB患者，以及伴或不伴肝硬化患者。此外應注意，該研究納入人群并非起始即為抗病毒治療人群，其中414例(31.7%)患者在入組后才啟動抗病毒治療。

2 PAGE-B評分預測模型

該研究[20]的目標人群為接受ETV和/或TDF治療≥1年的CHB的白色人種。以9個中心中接受口服抗病毒藥物治療的白種人CHB患者作為隊列進行研究，共納入1815例成人CHB患者。利用8個中心數據建立了肝癌風險評分模型，通過另外1個中心(n=490)進行驗證。PAGE-B評分包括年齡、性別和血小板計數，在平均50個月的中位隨訪中，推導隊列51例(3.8%)和驗證隊列34例(6.9%)發生肝癌。PAGE-B評分≤9、10～17和≥18的患者5年累計肝癌發病率在驗證隊列分別為0、4%、16%。在臨界值為10時，肝癌的陰性預測值接近100%。PAGE-B評分<10的患者5年肝癌發生風險較低，而PAGE-B評分≥10，特別是>17表明肝癌風險增加，需要持續和密切的監測。這是第一個為白色人種CHB患者制訂肝癌風險評分的研究。盡管肝硬化是肝癌發生的最有力的危險因素，但它并不包括在PAGE-B模型中，因為對此模型而言，肝硬化的加入并沒有顯著提高預測能力。年齡、男性、低血小板和肝硬化仍是肝癌發展的獨立顯著預測因子。該模型預測指標可及性好，可操作性強。由于PAGE-B評分是在接受ETV、TDF治療的人群中制訂和驗證的，因此不清楚它是否適用于接受其他核苷(酸)類似物治療的患者。其是否適用于未經治療的CHB患者和經治療的亞洲CHB患者，尚不能確定。

3 mPAGE-B評分預測模型

該評分是對PAGE-B模型的外部驗證和改進[21]。該研究納入了2007年—2016年接受ETV或TDF治療的CHB亞洲患者3001例，其中推導組為來自3個中心的2001例患者，驗證組為另一中心的1000例患者。該預測模型中將肝硬化替換為血清白蛋白，故該評分模型包括年齡、性別、血小板計數和白蛋白。其在驗證組中AUC優于PAGE-B評分模型(0.82 vs 0.72，P<0.01)。其在推導組及驗證組中預測5年HCC累計發病率分別為 5.6%、5.0%。該預測模型簡單、方便，易于實施，便于臨床推廣。該研究對肝硬化的診斷依據為放射學、內窺鏡檢查和/或臨床情況，因此，可能存在一定的假陰性結果。此外，此預測模型未包括與HCC發生相關的病毒血清學指標(如HBsAg、HBV基因型等)，這些指標的加入是否能提高該預測模型的預測能力尚不清楚。

4 APA-B評分預測模型

Chen等[22]納入1325例口服ETV治療12個月以上初治CHB患者，隨機分為推導組(n=883)和驗證組(n=442)。治療2、3和5年后，HCC的累計發生率分別為2.4%、4.1%和9.9%。在推導組中，年齡、血小板計數和治療12個月后AFP水平是肝癌的獨立預測因子，根據這些預測因子建立了APA-B模型。在驗證組中，根據風險評分將患者分為低(0～5分)、中(6～9分)和高(10～15分)風險組。驗證組2、3和5年后APA-B模型預測肝癌風險的AUC分別為0.939、0.892和0.862。APA-B評分≥6對推導組和驗證組預測肝癌的敏感度分別為78.3%和90.3%，陰性預測值分別為98.1%和99.1%。同時該研究比較了APA-B、CU-HCC、REACH-B Ⅰ、REACH-B Ⅱ和PAGE-B模型的C統計量、AUC差異,其中APA-B模型的C統計量顯著高于其他模型。該模型推導及驗證人群均為初始ETV單藥治療患者，對于有其他核苷(酸)類似物或干擾素治療的患者是否適用尚不明確。該研究納入人群為CHB及肝硬化代償期HBV感染人群，其他人群是否適用尚不明確。

5 CAMD 預測模型

該研究[23]納入來自中國臺灣和中國香港醫療保健數據庫的接受EVT或TDF治療的CHB患者。排除入組時即已存在肝硬化及曾經口服其他抗病毒治療患者(包括拉米夫定、阿德福韋、替比夫定)。來自中國臺灣的23 851例患者作為推導隊列，在該隊列的多變量Cox比例危險模型中發現，肝硬化、年齡(肝硬化和年齡存在相互作用)、男性及糖尿病是肝癌發生高危因素。將這些變量納入后形成CAMD評分模型，并在19 321例中國香港患者中驗證，在治療的第1、2、3年，推導隊列中HCC的C指數分別為0.83、0.82和0.82。在驗證隊列中，C指數在前3年分別為0.74、0.75和0.75。 CAMD評分按<8、8～13和>13分為低風險組、中風險組和高風險組，在推導組中3年HCC累計發生率分別為0.27%、2.40%、10.75%；在驗證組中3年HCC累計發生率分別為0.72%、3.35%、9.17%。但該研究觀察時間短，其遠期預測能力尚不清楚,且該研究中未納入有可能增加其預測能力的血清學、生化學、影像學指標。該預測模型集中于亞洲人群及符合抗病毒指征的人群，因此在白種人患者或病情較輕的患者中使用時需要謹慎。

6 AASL肝癌預測模型(AASL-HCC)

Yu等[24]對約10年間在韓國4家醫院首次接受ETV或TDF治療的1242例(在此之前未接受任何抗病毒治療)CHB患者的數據庫進行分析，其中推導組944例，驗證組298例。研究確定了4個HCC預測因子(年齡、白蛋白、性別、肝硬化)，并利用這些因子建立了預測模型(AASL-HCC)。AASL-HCC評分在推導隊列(C統計量為0.802，95%CI：0.716～0.888)和驗證隊列(C統計量0.805，95%CI：0.671～0.939)中預測5年后HCC發展具有很高的判別能力。根據AASL-HCC評分被分為低風險組(≤5分)、中風險組(6～19分)和高風險組(≥20分)時，在推導組和驗證組3、5年肝癌累計發病率為3.9%、6.5%和4.2%、11.6%。AASL-HCC模型通過內部和外部的驗證，并與CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B和PAGE-B模型進行了比較，進一步證實了其可靠性。該研究納入Child-Pugh B或C級肝硬化患者，因此，其能更好地反映真實的臨床情況。根據AASL-HCC模型，40歲以下的男性和50歲以下的女性，無肝硬化，血清白蛋白水平正常，發生HCC的風險很低(風險分數：≤5)， 符合美國肝病學會發布的亞洲免疫耐受期CHB患者HCC監測指南[11]。由于該研究采用回顧性研究設計，存在選擇偏倚；肝硬化并不是通過肝活檢診斷，在腹水和脂肪肝情況下會影響結果判斷。此外，該研究是在一個HBV基因C型占優勢的地區進行的，因此對其他群體的適用性尚不明確。

7 REAL-B 評分預測模型

該研究[25]從美國和亞太地區的25個中心(其中美國6個、亞太中心19個)招募接受口服抗病毒藥物治療的成年亞洲CHB(包括亞裔美國人和本土亞洲人)患者8048例，患者按2∶1的比例被隨機分配到推導組(n=5365)和驗證組(n=2683) 。REAL-B模型包括7個變量(性別、年齡、酒精攝入量、糖尿病、基線是否肝硬化、血小板計數和AFP)，評分分為0～3分、4～7分、8～13分，分別對應低風險、中等風險、高風險組。REAL-B模型預測推導組3、5和10年HCC的AUC分別為0.81 (95%CI: 0.78～0.84)、0.80 (95%CI: 0.78～0.83)和0.80 (95%CI: 0.78～0.82)；其在驗證組中預測3、5和10年HCC發生的AUC分別為0.83 (95%CI: 0.78～0.87)、0.81(95%CI: 0.77～0.85)、0.81(95%CI: 0.78～0.84)，顯著高于mPAGE-B預測模型 (P<0.001)。此外該研究還按入組時是否有抗病毒治療，分為經治組(n=541))和未治療組(n=2093)進行亞組分析。結果顯示無論之前的治療狀態如何及開始治療時間，其所有年份的AUC均>0.80。但該研究沒有對HBV基因型及種族進行分析，并考慮是否納入模型。此外研究者認為應將治療過程中相關參數納入研究中進行分析。

上述CHB相關肝癌預測模型總結詳見表1。

表1 CHB患者口服抗病毒治療過程中發生肝癌的風險預測模型簡表

8 其他

8.1 基于治療26周后肝硬度變化建立的肝臟相關事件風險預測模型 Wu等[26]通過納入438例來自不同臨床中心接受抗病毒治療的代償期肝硬化患者，納入包括年齡、基線肝臟硬度值、基線血小板計數、基線血清白蛋白、基線APRI(AST和血小板比率指數)、基線FIB-4、基線國際標準化比值和肝臟硬度值變化百分比建立肝臟相關終點事件預測模型(包括HCC)。研究表明26周時肝臟硬度值變化的百分比與肝臟相關事件顯著相關。26周肝臟硬度值較基線每增加10%，肝臟相關事件校正后的風險增加9.3%。該研究納入患者為具有明確乙型肝炎相關代償性肝硬化的同質人群，排除了觀察期間前6個月內發生肝臟相關事件患者和失代償期肝硬化患者，可能低估肝硬化患者肝臟相關事件的發生；此外，該研究未進行外部驗證。

8.2 其他尚未形成預測模型的預測因子 還有一些常規血清學監測指標及新的生物標志物成為肝癌發生風險的預測因子。如對乙型肝炎肝硬化患者經1年抗病毒治療，AFP>5 ng/ml，預示發生肝癌的風險明顯升高[27]。也有研究[28]提示CHB抗病毒治療1年后血清ALT仍異常者，肝癌發生風險明顯增加。Kim等[29]認為治療1年后血清HBV DNA仍為陽性者，5年內發生肝癌風險明顯升高。此外，對新的生物標志物——血清Mac-2結合蛋白糖基化異構體(M2BPGi)的檢測或可增加肝癌風險預測的準確性[30]。但上述研究尚未形成肝癌預測模型。

臨床上，適當應用風險預測模型，將有助于識別高危患者，應根據患者的風險狀況提供不同級別的關注和不同程度的肝癌監測強度，進而實現個體化管理。肝癌預測模型有助于根據肝癌風險水平優化抗病毒治療。對于已經接受治療的患者，可優化指導抗病毒方案。

9 展望

雖然血清HBV DNA水平被發現是HCC風險的有效預測因子，但在抗病毒治療時代，許多包含HBV DNA的預測模型將不再適用。當前肝癌的風險預測模型普遍存在敏感度較低的問題，且推導、驗證人群的基線特征、入排標準各不相同，常導致推廣應用于其他人群時存在偏差。這些問題說明不可能存在一個可以用于所有CHB抗病毒治療發生HCC的預測模型，未來更需要對不同基線特征的人群進行亞組分析，形成針對不同特征人群的個體化、更精準的預測模型。此外，隨著基因組學、代謝組學的進步以及新的生物標志物的出現，這些指標在預測模型中的價值值得不斷探索、研究。

作者貢獻聲明：向慧玲負責課題設計，擬定寫作思路；徐佰國負責文獻資料查閱及分析撰寫論文；韓濤負責修改論文，指導撰寫文章并最后定稿。