慢性HBV感染免疫耐受期應否治療？

莊 輝

北京大學 基礎醫學院病原生物學系和感染病研究中心， 北京 100191

據估計，全球慢性HBV感染者約2.92億人，其中免疫耐受期患者約1.98億[1]。我國慢性HBV感染者約8600萬例，其中免疫耐受期患者約3230萬[1]。

目前美國[2]、歐洲[3]和亞太[4]肝病學會發布的慢性乙型肝炎(CHB)診治指南(以下簡稱美國指南、歐洲指南和亞太指南)關于免疫耐受期CHB(IT-CHB)患者的定義及治療的推薦意見不完全一致：美國指南[2]中ALT正常值上限(ULN)男性為30 U/L，女性為25 U/L；歐洲和亞太指南中ALT ULN男女均為40 U/L。關于IT-CHB定義，美國指南：HBV DNA>106IU/ml，ALT正常；歐洲指南：HBV DNA>107IU/ml，ALT持續正常；亞太指南：HBV DNA>20 000 IU/ml，ALT 1～2×ULN。關于IT-CHB治療的推薦意見，美國和亞太指南均只推薦對肝活檢顯示中度/重度炎癥(A3)或明顯纖維化(F2)的IT-CHB患者治療；歐洲指南則推薦擴大IT-CHB治療指征：即年齡>30歲，或有肝細胞癌(HCC)/肝硬化家族史，或有肝外表現的IT-CHB患者，即使ALT和肝活檢正常，也可以治療。

2020年5月，Jeng等[5]在“應否擴大CHB治療指征”一文中提出，對有活動性/進展性肝病證據的灰區(即HBV DNA<106IU/ml)或年齡>40歲的IT-CHB患者進行抗病毒治療，較美國指南擴大了治療指征。2020年9月，中國韓國和日本10名專家聯合發表關于啟動CHB治療東亞專家意見[6]，推薦ALT ULN男性為30 U/L，女性為19 U/L，對ALT≥1×ULN患者，推薦抗病毒治療。該專家意見擴大了相當一部分IT-CHB患者的抗病毒治療。

美國、歐洲和亞太指南不推薦對IT-CHB治療的理由是：(1)IT-CHB是良性疾病期，不發生肝硬化和HCC或發生率很低[7-12]；(2)IT-CHB患者的肝組織學無或輕微炎癥和/或纖維化[2,9,13-14]；(3)治療效果差，很少發生HBeAg血清學轉換或HBsAg消失[5,15-19]；可自發免疫控制達到HBeAg血清學轉換[8,20-21]；(4)IT-CHB患者多為青年人，對長期抗病毒治療依從性差，易發生耐藥[12,22]。

2015年，Bertoletti等[23]對HBV感染免疫耐受期概念提出異議，認為這是老概念，缺乏免疫學證據。2016年，Gastroenterology雜志組織專家對“免疫耐受期概念”進行了討論[24-28]。Bertoletti等[23-25,28]認為不應稱為IT-CHB，建議改為“高復制低炎癥期(HRLI)”，理由是：(1)在胎兒早期已存在效應和調節免疫應答；(2)新生兒和嬰兒可產生病毒特異性T淋巴細胞應答；(3)新生兒和嬰兒的免疫系統本身并無缺陷；(4)兒童在1歲內注射乙型肝炎疫苗有效；(5)不同期乙型肝炎患者(包括免疫耐受期)均有HBV特異性T淋巴細胞應答、HBV DNA整合和克隆肝細胞擴增，說明肝癌發生已經啟動。但Milich[26]和Liaw等[27]認為將IT-CHB改名為HRLI的證據尚不充分。2017年歐洲指南首先將IT-CHB正式改名為“HBeAg陽性慢性HBV感染”。

自2018年以來，特別是2020年，多位學者[29-33]提出，應對HBV免疫耐受期患者治療，以降低其發生肝硬化和HCC的風險，理由如下。

1 IT-CHB不是良性疾病期，如不治療，可進展為肝硬化和HCC

Mason等[24]檢測26例慢性HBV感染者，其中9例IT-CHB患者、10例HBeAg陽性CHB患者、7例HBeAg陰性CHB患者，發現IT-CHB患者與HBeAg陽性和陰性CHB患者一樣，也可檢測到HBV DNA整合、肝細胞突變、克隆肝細胞擴增、HBV特異性T淋巴細胞應答以及肝臟損傷。Chu等[8]隨訪240例IT-CHB患者17年，肝硬化累積發生率為12.6%。Chen等[34]隨訪251例IT-CHB患者13年，HCC累積發生率為5.1%。Beasley等[35]前瞻性隨訪22 707例40～59歲中國臺灣男性，其中15.2%為HBsAg攜帶者，平均隨訪3.3年，HBsAg攜帶者的HCC發病率(1158/10萬人年)顯著高于非攜帶者(5/10萬人年)。Sun等[36]分析我國161個疾病監測點1990年—2014年的HCC死亡率資料發現，無論是城市還是農村，男性和女性HCC死亡率均隨年齡增長而明顯升高，特別是在30歲以后(圖1)。HCC的發生是一個長期發展致病過程，說明早在30歲以前HCC發生已經啟動[35]。

圖1 我國1990年—2014年161個疾病監測點城鄉男女HCC年齡死亡專率[36]

Kim等[37]分析韓國一所三甲醫院2000年—2013年病例隊列，其中未治療的IT-CHB患者413例、核苷(酸)類似物(NAs)治療的免疫活動期CHB患者1497例，結果顯示，未治療的IT-CHB患者10年累積HCC發病率和死亡/肝移植發生率(分別為12.7%和9.7%)顯著高于治療的免疫活動期CHB患者(分別為6.1%和3.4%)(P值分別為0.001、0.001)。

2 相當一部分IT-CHB患者有明顯的肝細胞炎癥壞死和肝纖維化病理學改變

既往雖有報道[2,9,13-14]，IT-CHB患者的肝組織學無或輕微炎癥和/或纖維化，但近年來有多篇報道[9,38-44]表明，28%～49%的IT-CHB患者有明顯的肝細胞炎癥壞死和肝纖維化(≥G2/S2)病理學改變(表1)。

表1 ALT持續正常的IT-CHB患者有明顯肝細胞炎癥壞死和肝纖維化病理學改變

3 NAs治療IT-CHB患者可顯著降低血清HBV DNA

既往曾報道[5,15-19]，IT-CHB患者接受抗病毒治療效果較差，很少發生HBeAg血清學轉換或HBsAg消失。但近年來有多項研究[45-47]顯示，應用NAs治療IT-CHB患者，雖然HBeAg血清學轉換或HBsAg消失率低，但降低血清HBV DNA水平效果顯著。Chan等[45]用替諾福韋酯(TDF)或TDF/恩曲他濱(FTC)分別治療64例和62例IT-CHB患者，平均年齡為33歲，89%為亞洲人，B和C基因型占93%，99%為HBeAg陽性，HBV DNA水平為8.41 log10IU/ml,治療至192周時，TDF組55%(35/64)、TDF/FTC組76%(47/62) 患者的HBV DNA水平降至<69 IU/ml，與基線比較有顯著差異(P=0.016)。Pan等[46]和Jourdain等[47]先后在IT-CHB孕婦中，開展TDF預防HBV母嬰傳播的隨機對照研究，將IT-CHB孕婦隨機分為治療組和對照組，Pan等[46]于孕30～32周至產后4周，Jourdain等[47]于孕28周至產后2周，分別給予各組孕婦TDF或安慰劑，分娩時(即治療8～12周)檢測所有孕婦HBV DNA，結果顯示TDF組HBV DNA水平分別下降4.7 log IU/ml和4.0 log IU/ml，而安慰劑組HBV DNA水平無下降，仍維持在基線水平。韓國Chang等[48]開展了一項全國性多中心回顧性研究，分析2006年1月—2016年3月韓國8所大型醫院共計484例IT-CHB患者(HBeAg陽性、HBV DNA水平>20 000 IU/ml，ALT水平<40 U/L、無肝硬化)，其中87例接受抗病毒治療，397例未接受抗病毒治療作為對照，經傾向記分配對分析，10年間治療組累積HCC及肝硬化發生率顯著低于對照組(P值分別為0.046、0.015)(圖2)。

圖2 韓國多中心IT-CHB患者抗病毒治療回顧性分析HCC及肝硬化累積發生率[48]

HBV DNA水平是HCC發生的獨立危險因素，降低血清HBV DNA水平可顯著減少HCC發生風險。Chen等[49]對基于社區1991年—1992年入組的3653例(30～65歲)HBsAg陽性者前瞻性隊列，平均隨訪11.4年，發現其累積HCC發生率與入組時HBV DNA水平有關，入組時HBV DNA水平<300、300～9999、10 000～99 999、100 000～999 999和≥1 000 000 拷貝/ml患者HCC累積發生率分別為1.30%、1.37%、3.57%、12.17%和14.89%，隨HBV DNA水平上升而顯著升高。

各國指南[2-4,50]指出，治療CHB的目的是：最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC和其他并發癥的發生，改善患者生活質量，延長其生存時間，而不僅僅是為了個別HBV標志物的轉換或消失。因此，從降低肝硬化和HCC風險來看，NAs治療IT-CHB患者的效果是顯著的。

4 擴大對IT-CHB患者治療的其他理由

(1)現有乙型肝炎口服抗病毒藥物恩替卡韋(ETV)、TDF、富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)長期治療安全性好、耐藥發生率低[51-59]：ETV 5年累積耐藥發生率僅為1.2%[53]；TDF 8年未發現耐藥[55]；TAF 3年無耐藥[58-59]。

(2)長期治療依從性差，不能作為不治療的理由，因CHB患者和其他慢性疾病患者也需長期治療，治療的依從性可通過健康教育等措施提高[31,60-61]。

(3)治療性價比高。目前乙型肝炎抗病毒藥物的治療費用低于監測費用，且IT-CHB患者對監測依從性差。據報道[19，62]，約61%的HCC患者為首次就診，說明這些患者既往未接受監測。

(4)對IT-CHB患者抗病毒治療可降低HBV水平傳播和母嬰傳播，并可減少乙型肝炎歧視[46-47,63-64]。

(5)對IT-CHB患者治療可提高乙型肝炎診斷率和治療率[30，32，65]，實現世界衛生組織提出的到2030年消除乙型肝炎公共衛生威脅的目標[66]。

5 小結

鑒于(1) IT-CHB不是良性疾病期；(2)對IT-CHB患者治療可降低肝硬化和HCC的發生；(3)一線藥物抗病毒能力強，耐藥發生率低，長期治療安全有效；(4)治療費用低于監測費用，性價比高；(5)可降低HBV水平傳播和母嬰傳播，減少乙型肝炎歧視；(6)可提高乙型肝炎診斷率和治療率，實現世界衛生組織提出的到2030年消除乙型肝炎公共威脅的目標。因此，應擴大對IT-CHB患者的治療。同時，應開展對IT-CHB患者治療的研究，提供更多的循證醫學證據，如(1)回顧性前瞻性隊列研究：比較IT-CHB治療組、未治療組和HBeAg陽性免疫活動性乙型肝炎治療組累積肝硬化發生率、HCC發病率、肝移植率及死亡率；(2)前瞻性隊列研究：比較3組累積肝硬化發生率、HCC發病率、肝移植率及死亡率；(3)隨機對照研究：比較2組累積肝硬化發生率、HCC發病率、肝移植率及死亡率等。