利福昔明預(yù)防自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎有效性和安全性的Meta分析

程書平， 李 明， 張慶玉， 譚詩云

武漢大學(xué)人民醫(yī)院 消化內(nèi)科， 武漢 430060

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)是失代償期肝硬化常見的且危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，在住院的肝硬化腹水患者中，發(fā)病率在7%～30%[1]。感染是導(dǎo)致肝硬化高病死率的危險(xiǎn)因素之一，大約31.5%的患者在感染后1個(gè)月內(nèi)死亡，66.2%的患者在1年內(nèi)死亡[2]。目前，SBP的發(fā)病機(jī)制不明確，可能與腸道菌群過度生長(zhǎng)、腸道通透性增加、細(xì)菌移位、全身免疫功能障礙等因素相互作用有關(guān)[1-3]。一般認(rèn)為，細(xì)菌先從腸腔轉(zhuǎn)移到腸系膜淋巴結(jié)，再進(jìn)入靜脈循環(huán)系統(tǒng)，并最終在腹水中定植，待機(jī)體防御能力下降時(shí)發(fā)病[1]。這些細(xì)菌主要為革蘭陰性桿菌，如大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鏈球菌屬等[4]。為了降低SBP的發(fā)病率及死亡率，給予抗生素預(yù)防SBP尤為重要，尤其是伴有腹水蛋白<15 g/L、Child-Pugh評(píng)分≥10分、SBP病史、消化道出血史、肝性腦病(HE)史等危險(xiǎn)因素的患者[1-3]。研究[3-4]表明，抗生素初級(jí)預(yù)防可以降低晚期肝硬化患者SBP的發(fā)病率，延緩肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)的發(fā)展，提高生存率。目前，各指南關(guān)于抗生素預(yù)防SBP意見并不統(tǒng)一，常用的抗生素主要有喹諾酮類藥物、復(fù)方磺胺甲惡唑、利福昔明等[4-5]。諾氟沙星是一種胃腸吸收相對(duì)較差的喹諾酮類藥物，對(duì)革蘭陰性桿菌的效果較好，是SBP初級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防最常用的抗生素[6]。但隨著長(zhǎng)期使用，革蘭陽性菌和耐藥菌不斷增加使其效果逐漸下降[4]。利福昔明是一種不可吸收的廣譜抗生素，在腸腔中可以達(dá)到較高水平，耐藥性較低，具有防止細(xì)菌過度生長(zhǎng)、易位、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，常用于HE治療及預(yù)防[7]。近年來研究[8]發(fā)現(xiàn)，利福昔明可用于預(yù)防SBP，并有望替代喹諾酮類藥物，但臨床證據(jù)不足。由于研究復(fù)方磺胺甲惡唑片預(yù)防SBP的文獻(xiàn)較少且比較陳舊，本文只對(duì)利福昔明和諾氟沙星關(guān)于SBP預(yù)防的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和分析，目的是評(píng)價(jià)利福昔明預(yù)防SBP的有效性及安全性，并與諾氟沙星進(jìn)行比較，為臨床實(shí)踐提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane圖書館建庫至2020年7月5日發(fā)表的有關(guān)于利福昔明的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)、隊(duì)列研究。中文檢索詞：自發(fā)性腹膜炎、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝硬化腹水、利福昔明、諾氟沙星、預(yù)防、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；英文檢索詞：Spontaneous bacterial peritonitis，Spontaneous peritonitis，peritonitis，Rifaximin，Norfloxacin，prevention，Randomized controlled trial，RCT。使用布爾邏輯對(duì)上述主題詞及自由詞進(jìn)行組合檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)通過影像學(xué)或病理活檢診斷為肝硬化，均伴有不同程度肝功能減退或門靜脈高壓相關(guān)肝硬化失代償臨床表現(xiàn)，如黃疸、腹水、HE病史、食管胃底靜脈曲張或靜脈曲張出血史等；(2)肝硬化病因不限；(3)有SBP發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一(平均腹水蛋白<15 g/L、平均Child-Pugh評(píng)分≥10分或Child-Pugh評(píng)級(jí)B級(jí)以上、SBP病史、消化道出血病史、HE病史等)；(4)語言限中英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腹膜及腹膜外感染、最近1個(gè)月內(nèi)使用抗生素、活動(dòng)性消化道出血、HRS、HE在2級(jí)以上、免疫抑制劑治療、肝癌或其他惡性腫瘤、妊娠等患者；(2)無法獲取可用數(shù)據(jù)；(3)病例報(bào)道、病例對(duì)照研究、綜述、專家共識(shí)、會(huì)議論文；(4)無對(duì)照研究；(5)動(dòng)物研究。

1.3 干預(yù)方案 試驗(yàn)組為利福昔明聯(lián)合常規(guī)治療；對(duì)照組為安慰劑聯(lián)合常規(guī)治療或諾氟沙星聯(lián)合常規(guī)治療或常規(guī)治療，兩組藥物劑量不限，隨訪需≥1個(gè)月。

1.4 結(jié)局指標(biāo) (1)SBP發(fā)病率；(2)消化道出血；(3)HRS；(4)HE；(5)死亡率；(6)腹水細(xì)菌培養(yǎng)；(7)不良反應(yīng)。

1.5 文獻(xiàn)篩選和信息提取 由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取。如存在異議，由第3位研究員協(xié)助解決。提取內(nèi)容包括：研究的國(guó)家及時(shí)間、研究病例數(shù)、年齡、性別、干預(yù)措施、試驗(yàn)時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)評(píng)估隊(duì)列研究的質(zhì)量。<6分為低質(zhì)量研究，≥6分為高質(zhì)量研究。使用改良Jadad量表對(duì)所納入RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。主要內(nèi)容包括隨機(jī)方法產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、退出與失訪。總分為7分，<3分為低質(zhì)量研究，≥3分為高質(zhì)量研究。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。分類資料采用OR及95%CI計(jì)算效應(yīng)量。對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)組內(nèi)各研究無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)(P≥0.10,I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)組內(nèi)各研究存在顯著異質(zhì)性時(shí)(P<0.10,I2>50%)，進(jìn)行敏感性分析尋找異質(zhì)性來源，如仍存在高度異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)于不能合并的數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析，采用漏斗圖評(píng)估文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選過程及質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)檢索策略共檢出580篇，使用EndNoteX 9軟件去重后剩余334篇，經(jīng)過閱讀題目及摘要初步獲得63篇文獻(xiàn)，閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)不全、無對(duì)照組等50篇文獻(xiàn)，最終得到13篇文獻(xiàn)[8-20](圖1)，共納入2207例患者，其中試驗(yàn)組1268例，對(duì)照組939例，納入研究的基本信息見表1，在Lutz等[16]研究中分為利福昔明組、系統(tǒng)性抗生素組和無預(yù)防組，只提取利福昔明組和無預(yù)防組。13項(xiàng)研究中，6項(xiàng)為RCT，7項(xiàng)為隊(duì)列研究，均為英文文獻(xiàn)。在6項(xiàng)RCT研究中Jadad評(píng)分均≥3分(表2)。7項(xiàng)隊(duì)列研究NOS評(píng)分在6～9分(表3)。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

表3 隊(duì)列研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 Meta分析結(jié)果

3）辯證分析問題和解決問題的能力。世界上的事物都是存在普遍聯(lián)系的，根據(jù)這個(gè)準(zhǔn)則，事物內(nèi)部以及事物之間應(yīng)當(dāng)存在相互的影響，都將會(huì)在一定程度上影響事物的發(fā)展方向。基于這種觀點(diǎn)，教師在教學(xué)過程中應(yīng)當(dāng)培養(yǎng)學(xué)生在學(xué)習(xí)中的辯證思維能力，以辯證的思維思考問題，能夠提高學(xué)生解決問題的能力，提高學(xué)生獨(dú)立思考的能力，對(duì)于提高教學(xué)質(zhì)量具有重要作用。

2.2.1 SBP發(fā)病率 13項(xiàng)研究[8-20]報(bào)道了利福昔明與對(duì)照組關(guān)于SBP的發(fā)病率，其中7項(xiàng)研究[14-20]關(guān)于利福昔明和無預(yù)防組比較，結(jié)果顯示2組間SBP發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=67%，OR=0.48,95%CI:0.18～1.27,P=0.14)。進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，Lutz等[16]研究認(rèn)為使用利福昔明是SBP的危險(xiǎn)因素，該研究試驗(yàn)組僅為27例，研究質(zhì)量較差，剔除該研究后各研究間異質(zhì)性較前下降，結(jié)果顯示利福昔明組SBP發(fā)病率低于對(duì)照組(I2=54%,OR=0.36,95%CI:0.14～0.96,P=0.04)；6項(xiàng)[8-13]研究進(jìn)行了利福昔明與諾氟沙星比較，結(jié)果顯示利福昔明組SBP發(fā)病率低于諾氟沙星組(I2=0，OR=0.39,95%CI:0.25～0.62,P<0.001)(圖2)。

圖2 利福昔明與對(duì)照組預(yù)防SBP發(fā)病率Meta分析

根據(jù)預(yù)防類型的不同，對(duì)兩組進(jìn)行亞組分析。在利福昔明與無預(yù)防組的7項(xiàng)研究中，有3項(xiàng)研究[15,17-18]為初級(jí)預(yù)防；其余4項(xiàng)研究[14,16,19-20]中，納入患者均包含SBP病史和無SBP病史的患者，無法進(jìn)行二級(jí)預(yù)防分析。在初級(jí)預(yù)防的3項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.85,I2=0)，采取固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示利福昔明組SBP發(fā)病率低于無預(yù)防組(OR=0.21,95%CI:0.10～0.43,P<0.001)(圖3)；在利福昔明與諾氟沙星比較的研究中，Praharaj等[11]研究中分別對(duì)初級(jí)預(yù)防與二級(jí)預(yù)防進(jìn)行了分析，遂將此研究按初級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防分為2組進(jìn)行分析。共有2項(xiàng)研究[9,11]報(bào)道兩組在SBP初級(jí)預(yù)防的比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.75,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示2組間SBP發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.56,95%CI:0.23～1.35,P=0.20)(圖4)；3項(xiàng)研究[8-9,11]報(bào)道了兩組在SBP二級(jí)預(yù)防的比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.50,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示利福昔明組SBP發(fā)病率低于諾氟沙星組(OR=0.18,95%CI:0.08～0.43,P<0.001)(圖4)。

圖3 利福昔明與無預(yù)防組初級(jí)預(yù)防Meta分析

圖4 利福昔明與諾氟沙星初級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防Meta分析

2.2.2 消化道出血 5項(xiàng)研究[8-9,12,14,17]報(bào)道了利福昔明與對(duì)照組關(guān)于消化道出血的比較，其中2項(xiàng)研究[14,17]關(guān)于利福昔明和無預(yù)防組比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.33,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示2組間消化道出血發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.46,95%CI:0.19～1.13,P=0.09)；3項(xiàng)研究[8-9,12]報(bào)道了利福昔明與諾氟沙星關(guān)于消化道出血的比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.93,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示利福昔明組消化道出血發(fā)病率與諾氟沙星組相似(OR=0.99,95%CI:0.49～2.01,P=0.99)(表4)。

2.2.3 HRS 5項(xiàng)研究[9,12,14,17,19]報(bào)道了利福昔明與對(duì)照組關(guān)于HRS的比較，其中3項(xiàng)研究[14,17,19]關(guān)于利福昔明和無預(yù)防組比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.77,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示利福昔明組HRS發(fā)病率低于無預(yù)防組(OR=0.34,95%CI:0.15～0.77,P=0.01)；2項(xiàng)研究[9,12]報(bào)道利福昔明與諾氟沙星關(guān)于HRS的比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.47,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示2組間HRS發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.40,95%CI:0.10～1.57,P=0.19)(表4)。

2.2.4 HE 共有4項(xiàng)研究[8,12,14,17]報(bào)道了利福昔明與對(duì)照組關(guān)于HE的比較，其中2項(xiàng)研究[14,17]關(guān)于利福昔明和無預(yù)防組比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.52,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示利福昔明組HE發(fā)病率低于無預(yù)防組(OR=0.55,95%CI:0.32～0.95,P=0.03)；2項(xiàng)研究[8,12]報(bào)道了利福昔明與諾氟沙星關(guān)于HE的比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.70,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示利福昔明組HE發(fā)病率低于諾氟沙星組(OR=0.35,95%CI:0.15～0.82,P=0.01)(表4)。

表4 利福昔明對(duì)其他肝硬化并發(fā)癥Meta分析結(jié)果

2.2.5 死亡率 共有6項(xiàng)研究[8-9,12,15,17,19]報(bào)道死亡率，其中3項(xiàng)研究[15,17,19]關(guān)于利福昔明與無預(yù)防組比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.30,I2=18%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示利福昔明組死亡率較無預(yù)防組低(OR=0.59,95%CI:0.37～0.95,P=0.03)；3項(xiàng)研究[8-9,12]報(bào)道了利福昔明與諾氟沙星關(guān)于死亡率的比較，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.83,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示利福昔明組死亡率低于諾氟沙星組(OR=0.55,95%CI:0.34～0.92,P=0.02)(圖5)。

圖5 利福昔明與對(duì)照組死亡率Meta分析

對(duì)死亡原因進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示利福昔明組與對(duì)照組相比，可降低消化道出血、感染性休克、HRS、HE相關(guān)死亡率，但只有HRS(OR=0.26,95%CI:0.07～0.96,P=0.04)及HE(OR=0.37,95%CI:0.15～0.91,P=0.03)相關(guān)死亡有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表5)。

表5 利福昔明關(guān)于死亡原因Meta分析

2.2.6 腹水細(xì)菌培養(yǎng) 5項(xiàng)研究[8,10,12,15-16]描述了SBP患者腹水細(xì)菌培養(yǎng)情況，數(shù)據(jù)無法進(jìn)行Meta分析，遂進(jìn)行描述性分析(表6)。

表6 利福昔明與對(duì)照組SBP腹水細(xì)菌培養(yǎng)信息

圖6 利福昔明與對(duì)照組不良反應(yīng)Meta分析

2.2.8 發(fā)表偏倚 采用漏斗圖評(píng)估SBP發(fā)病率(圖7)及死亡率(圖8)是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示漏斗圖兩邊分布不均勻，表示可能存在發(fā)表偏倚。

圖7 利福昔明預(yù)防SBP發(fā)病率漏斗圖

圖8 利福昔明預(yù)防SBP死亡率漏斗圖

3 討論

本Meta分析結(jié)果顯示，在利福昔明與無預(yù)防組對(duì)比中，使用利福昔明降低了68.6%的SBP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在初級(jí)預(yù)防中更高，約80%，這與Goel等[5]報(bào)道相近。本文缺少二級(jí)預(yù)防數(shù)據(jù)，據(jù)報(bào)道[3]，SBP首次發(fā)病后，在沒有足夠預(yù)防措施的情況下，1年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，加之SBP治療期間廣譜抗生素使用增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)，因此推測(cè)利福昔明對(duì)二級(jí)預(yù)防SBP的效果可能低于初級(jí)預(yù)防。在利福昔明與諾氟沙星的對(duì)比研究中，利福昔明預(yù)防SBP的效率更高，比諾氟沙星多降低約60%的SBP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，兩者在初級(jí)預(yù)防時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，二級(jí)預(yù)防時(shí)利福昔明則明顯優(yōu)于諾氟沙星(P<0.05)，這與Menshahawy等[21]的Meta分析結(jié)果大致相似。Sidhu等[22]Meta分析結(jié)果顯示長(zhǎng)期使用利福昔明可以替代諾氟沙星預(yù)防丙型肝炎肝硬化SBP。本研究由于納入的大多研究沒有提供肝硬化病因，未對(duì)其進(jìn)行亞組分析，利福昔明預(yù)防SBP是否受肝硬化病因影響還需進(jìn)一步證實(shí)。結(jié)合本研究腹水細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，利福昔明組SBP均為革蘭陰性菌，且耐藥發(fā)生率較低，而以諾氟沙星為對(duì)照組的3項(xiàng)研究[8,10,12]中，革蘭陽性菌比率高于革蘭陰性菌，并且在Elfert等[8](二級(jí)預(yù)防)報(bào)道所有培養(yǎng)陽性的細(xì)菌均對(duì)諾氟沙星耐藥，這可能與諾氟沙星長(zhǎng)期使用導(dǎo)致耐藥和革蘭陽性菌高發(fā)病率有關(guān)。在過去十年中，隨著抗生素的廣泛使用，SBP的微生物譜正在發(fā)生改變，革蘭陽性菌和多重藥耐菌的SBP發(fā)病率逐漸升高，應(yīng)引起重視[23]。

除了SBP，本文還對(duì)消化道出血、HRS、HE等肝硬化相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利福昔明并沒有降低肝硬化患者消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，這與Salehi等[24]研究不一致，他們認(rèn)為可能與利福昔明控制細(xì)菌移位及促炎細(xì)胞因子(IL-6、TNFα等)來改善血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)，這需進(jìn)一步的研究證實(shí)。本研究發(fā)現(xiàn)利福昔明能降低HRS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與Kamal等[25]報(bào)道一致。利福昔明組HRS發(fā)病率雖然低于諾氟沙星組，但兩組之間并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此諾氟沙星也可以降低HRS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。Navasa等[26]報(bào)道，在患有SBP的肝硬化患者中，IL-6、TNFα等炎癥因子水平上升會(huì)增加腎損傷和死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Mostafa等[10]研究進(jìn)一步證實(shí)，利福昔明和諾氟沙星可顯著降低促炎性細(xì)胞因子(TNFα和IL-6)的平均血清水平，并顯著提高血清中抗炎細(xì)胞因子(IL-10)的水平。這些炎癥因子可能成為HRS檢測(cè)和治療的新靶點(diǎn)。本研究還發(fā)現(xiàn)利福昔明能降低HE的發(fā)生，這與大多研究結(jié)果相同。其主要是通過減少腸道產(chǎn)氨氣細(xì)菌和腸道細(xì)菌移位，從而降低血氨水平及內(nèi)毒素活性、改善大腦認(rèn)知等機(jī)制來預(yù)防HE發(fā)生[27]。總之，利福昔明除了可以預(yù)防SBP及HE外，還可能對(duì)HRS、消化道出血等其他肝硬化并發(fā)癥有效，未來需進(jìn)行大樣本、高質(zhì)量的RCT求證。

與無預(yù)防組相比，利福昔明降低了大約50%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，與Kimer等[28]研究結(jié)果一致，這可能與利福昔明減少HE、HRS、SBP等肝硬化并發(fā)癥發(fā)生有關(guān)。對(duì)患者死亡原因進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，利福昔明能降低HE及HRS的死亡率，但不能降低消化道出血和感染性休克的死亡率，但本分析僅納入3項(xiàng)研究，樣本量較少，需前瞻性大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。納入2項(xiàng)關(guān)于利福昔明與諾氟沙星不良反應(yīng)的研究，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，利福昔明的不良反應(yīng)主要有頭痛、腹痛、腹脹、便秘、腹瀉、惡心、嘔吐等，與諾氟沙星相比，利福昔明的不良反應(yīng)更少，與Assem等[9]研究結(jié)果不一致。據(jù)報(bào)道[29]，利福昔明上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，20多年來，臨床應(yīng)用利福昔明治療的2600萬例患者中僅有425例不良反應(yīng)事件報(bào)告，不良反應(yīng)發(fā)病率低于1/60 000。在肝硬化住院的患者中，利福昔明在暴露后30 d內(nèi)未增加抗生素耐藥性細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.4,95%CI:0.04～2.8)，可能與利福昔明對(duì)耐藥細(xì)菌突變體的選擇水平較低有關(guān)[4]。因此，利福昔明運(yùn)用于肝硬化患者安全性較好。

本研究納入的文獻(xiàn)為中高質(zhì)量臨床研究，但仍存在一定的局限性。主要缺點(diǎn)有：(1)大部分前瞻性研究沒有對(duì)初級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防進(jìn)行分開研究，因此本文無法對(duì)利福昔明與無預(yù)防組進(jìn)行二級(jí)預(yù)防分析;(2)部分研究利福昔明劑量及給藥次數(shù)存在差異，可能會(huì)對(duì)結(jié)果有影響；(3)由于本Meta分析納入的大多研究沒有提供患者肝硬化病因，遂未對(duì)肝硬化病因進(jìn)行亞組分析，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；(4)本研究陽性報(bào)道數(shù)占優(yōu)勢(shì)，且均為英文文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，利福昔明預(yù)防SBP的有效性及安全性較好，考慮到長(zhǎng)期使用諾氟沙星對(duì)細(xì)菌敏感性下降的情況，利福昔明是SBP二級(jí)預(yù)防更好的選擇，但還需大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)行驗(yàn)證。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：程書平負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；張慶玉、李明參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；譚詩云負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。