不同肝病基礎的重癥酒精性肝炎患者短期預后評估及其影響因素

朱 萍， 趙和平， 韓 濤， 葉 青， 李庭紅， 向慧玲

1 天津市第三中心醫院 消化(肝內)科，天津市重癥疾病體外生命支持重點實驗室， 天津市人工細胞重點實驗室，天津市人工細胞工程技術研究中心， 天津市肝膽疾病研究所， 天津 300170；

2 山西醫科大學第一醫院 消化內科， 太原 030001

酒精性肝病是長期飲酒引起的肝臟損傷，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎(alcoholic hepatitis，AH)、肝纖維化、肝硬化。有大量飲酒史的AH患者迅速出現黃疸和肝功能衰竭，短期病死率高達30%～40%[1-2]。來自丹麥的一項研究[3]調查顯示，與無肝硬化的AH患者相比，有肝硬化的AH患者28 d病死率和84 d病死率均有所上升，且無肝硬化的AH患者5年生存率明顯高于有肝硬化的AH患者。鑒于國內對于重癥AH的診斷尚無具體量化標準，本研究為了使研究對象更好的同質化，采用2018年美國胃腸病學會酒精性肝病診治臨床指南[4]中的重癥AH診斷標準來探討不同肝病基礎的重癥AH患者的臨床特征及其短期預后的評估和影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2004年8月—2018年8月天津市第三中心醫院收治的符合重癥AH診斷標準[4]的患者，即：出現短期進行性加重的黃疸及肝臟相關并發癥，血清TBil>3 mg/dl；ALT和AST水平升高>1.5倍，但<400 U/L，AST/ALT比值>1.5；發病前8周有持續大量飲酒史；排除其他原因肝?。籑addrey判別函數(MDF)≥32分。

1.2 數據采集 閱讀患者病歷資料，回顧性采集數據，包括人口學特點、合并感染類型、實驗室檢驗指標、影像學資料及相關并發癥。根據病史和影像學資料，分為A型(無肝硬化)、B型(代償期肝硬化)和C型(失代償期肝硬化)。計算MDF評分、慢性肝衰竭序貫性器官衰竭評估(CLIF-SOFA)評分、終末期肝病模型(MELD)評分、ABIC評分[年齡、膽紅素、國際標準化比值(INR)、肌酐(Cr)]以及Glasgow酒精性肝炎評分(GAHS)。

1.3 倫理學審查 本研究方案經由天津市第三中心醫院倫理委員會審批，批號：IRB 2018-045-36，所納入患者在治療前均簽署知情同意書。

2 結果

2.1 納入患者臨床特征 共納入重癥AH患者170例，其中A型27例(15.9%)，B型52例(30.6%)，C型91例(53.5%)。本研究中男166例，女4例；年齡29～70歲，平均(49.07±9.19)歲。不同肝病基礎患者的性別構成比差異無統計學意義(P>0.05)，均以男性為主；年齡、外周血WBC、中性粒細胞計數(NEU)、淋巴細胞計數(LYM)、PLT、Alb、GGT、TBil、INR、PT、尿素氮(BUN)、感染、肝性腦病和腹水發生率、28 d病死率在不同肝病基礎患者中比較，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。共81例患者存在感染，占全部患者的47.6%，其中48例(28.2%)患者在確診為重癥AH時即存在感染，33例(19.4%)在住院期間出現感染。肺部感染最常見(36.21%)，其次是自發性細菌性腹膜炎(31.09%)和菌血癥(18.97%)。A、B、C型患者感染發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)(表1)。3組患者在28 d住院期間的感染人數分別為1例(3.70%)、10例(19.23%)和25例(27.47%)(χ2=19.10，P=0.027)，但不同肝病基礎患者入院時的感染情況無差異。A、B、C型患者的28 d生存率分別為88.9%、80.8%和51.6%，差異有統計學意義(χ2=19.83，P<0.001)(圖1)。

表1 不同肝病基礎重癥AH患者的臨床特征比較

圖1 不同肝病基礎的重癥AH患者28 d生存率比較

2.2 5種評分模型的ROC曲線分析 MELD評分、MDF分、GAHS評分、ABIC評分和CLIF-SOFA評分預測28 d病死率的AUC詳見表2。CLIF-SOFA評分與MDF評分、MELD評分、GAHS評分相比，差異均有統計學意義(P值均<0.05)，ABIC評分與CLIF-SOFA評分比較無顯著差異(P=0.179)。CLIF-SOFA評分預測28 d病死率的最佳閾值為8.50分，敏感度為79.0%，特異度為67.9%。

表2 不同評分模型的ROC曲線分析

2.3 單因素和多因素Cox回歸分析 單因素Cox分析結果顯示，基礎肝病、年齡、WBC、NEU、Alb、GGT、BUN、Cr、INR、PT、合并感染、合并肝性腦病、合并肝腎綜合征是重癥AH患者28 d預后的影響因素；進一步行多因素Cox回歸分析顯示，基礎肝病(HR=2.296，95%CI：1.356～3.887，P=0.002)和肝性腦病(HR=1.911，95%CI：1.059～3.449，P=0.031)是重癥AH患者28 d預后的危險因素(表3)。

表3 單因素Cox回歸分析結果

3 討論

本研究顯示不同肝病基礎重癥AH患者在部分人口學指標、實驗室指標、并發癥發生率和短期預后方面存在顯著差異。重癥AH患者具有明顯的男女性別差異，男性占97.6%；平均發病年齡為49.07歲，C型患者平均年齡最大，提示具有長期大量飲酒史的中年男性是我國重癥AH的高發人群。本研究分析結果顯示，A型患者的WBC、PLT高于B、C型患者，可能與B、C型患者肝硬化基礎疾病有關，肝硬化門靜脈壓力增高引起脾臟充血性腫大繼發脾功能亢進；外周血血細胞減少癥在肝硬化患者中常見，以PLT和WBC減少為主。A型患者GGT、TBil水平較B、C型患者高，這與既往文獻[5]報道AH患者GGT、膽紅素水平高于酒精性肝硬化患者一致。與其他類型患者相比，C型患者INR、PT、BUN水平升高，感染、肝性腦病和腹水發生率以及28 d病死率更高，考慮與C型患者為失代償期肝硬化基礎有關，肝功能相對較差，發生并發癥概率更高。

感染是重癥AH的主要并發癥之一， 12%～26%的重癥AH患者在入院時就存在感染[6]，而伴有感染的重癥AH患者60 d病死率可增加30%，生存率與糖皮質激素無應答者相似[7]。本研究中近半數(47.6%)的重癥AH患者存在感染，且B型和C型的感染率顯著高于A型(χ2=8.99，P=0.011)，C型患者入院后發生感染的風險更是遠遠高于A型，推測可能與B型和C型患者存在肝硬化基礎有關。肝硬化本身可引起系統性免疫功能障礙，致機體抗感染及免疫調節能力下降。肝硬化相關免疫功能障礙主要表現為獲得性免疫缺陷和持續系統性炎癥共存[8]。肝硬化相關免疫功能障礙越嚴重，發生嚴重細菌感染的風險就越高，患者病死率增加[9]。在STOPAH(Steroids or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis)試驗[10]中觀察到大多數感染都與應用糖皮質激素有關，而接受激素治療的患者中，只有大約一半的患者能從中獲益。有研究[11]顯示，接受激素治療的重癥AH患者比未接受激素治療的患者更容易發生嚴重感染，這可能會抵消其激素治療帶來的生存獲益。一項246例應用糖皮質激素治療重癥AH患者的臨床研究[7]發現，未應用糖皮質激素治療的感染者和無感染者的2個月生存率并無統計學差異，但感染者和無感染者在糖皮質激素治療后的2個月生存率差異顯著，提示糖皮質激素治療可能會增加重癥AH感染者的病死率。正因如此，激素治療重癥AH仍存在較大爭議，主要聚焦在感染風險、臨床獲益及應用指征等方面。本研究顯示不同肝病基礎的重癥AH患者感染風險不同，同時還發現基礎肝病和發生肝性腦病是重癥AH患者28 d預后的危險因素。對于重癥AH患者的激素治療，應該采取個體化治療，特別是對于失代償期肝硬化者，慎用激素。

本研究顯示重癥AH患者28 d病死率為33.5%。目前有多種方法可用于評價AH的嚴重程度及短期預后，主要包括MDF、MELD、GAHS、ABIC、Lille等評分。MDF評分是首個AH的評分方法，也是目前應用范圍最廣的預后評估模型。Forrest等[12]利用STOPAH數據分別測定潑尼松龍、己酮可可堿(PTX)、潑尼松龍聯合PTX或安慰劑組的MDF、ABIC、MELD及GAHS評分，發現MELD、ABIC和GAHS評分系統在評估AH患者的預后方面優于MDF。Sandahl等[13]研究也強調了各項預測模型預后評分的局限性，在早期預測能力不足。慢加急性肝衰竭(ACLF)是發生在慢性肝病基礎上因急性誘因出現的肝功能急性失代償臨床綜合征，短期病死率高，有25%的ACLF與酒精相關[14]，且酒精性肝病相關ACLF患者(ALD-ACLF)發生多器官衰竭的比例更高[15]。對于重癥AH和ALD-ACLF的關系，也一直存在爭議。重癥AH與ALD-ACLF的臨床表現相似，有學者[16]認為重癥AH可能是ACLF中一種與酒精有關的類型；也有學者[17]認為ACLF既可在診斷重癥AH時出現，也可以在其隨訪中發生，而若ACLF在重癥AH過程中發生，則可顯著增加重癥AH的病死率[18]。CLIF-SOFA評分系統通過評估中樞神經系統、循環系統、呼吸系統、肝臟、凝血系統、腎臟6個系統的功能來準確預測ACLF患者的預后。Kim等[19]研究認為CLIF-SOFA評分相對于其他ACLF的預后評分模型，可以更好地預測AH合并ACLF患者的短期預后。本研究將CLIF-SOFA評分和其他AH的評分方法進行比較，結果顯示評估所有器官衰竭的狀況比僅僅單獨評估肝衰竭的狀況更能準確預測短期預后：CLIF-SOFA評分的AUC最高，其具有更好的預測性能；該評分預測28 d預后的截斷值為8.50分，敏感度為79.0%，特異度為67.9%；雖然CLIF-SOFA評分與ABIC評分在AUC上無顯著差異，但ABIC評分的特異度為90.3%，敏感度為52.6%，適合用于排除低病死率，不適合作為篩查高病死率。

既往本院對于重癥AH患者的治療中很少應用糖皮質激素，主要考慮此類人群免疫功能低下，為感染高發人群，應用激素可能進一步增加感染風險，因此本研究入選的患者在治療過程中均未使用糖皮質激素，本研究所得到的結論需要在大樣本的激素治療中予以進一步驗證。總之，本研究顯示不同肝病基礎的重癥AH具有不同的臨床特征和短期預后，慢性肝病基礎和發生肝性腦病是重癥AH患者28 d預后的危險因素；同時CLIF-SOFA評分系統能夠較好地預測重癥AH患者28 d預后。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：朱萍、趙和平、韓濤負責課題設計，資料分析，撰寫論文；李庭紅、葉青、向慧玲參與收集數據，修改論文；韓濤負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。