10例Dubin-Johnson綜合征患者臨床特征分析

武永樂， 劉 暉， 邱新野， 孫亞男， 曾慶環， 劉遠志， 李 鵬， 張世斌

首都醫科大學附屬北京佑安醫院 a.肝病消化中心， b.病理科， 北京 100069

Dubin-Johnson綜合征(Dubin-Johnson syndrome, DJS)是一種臨床表現為慢性間歇性/持續性高膽紅素血癥，由位于染色體10q24區的ATP結合盒C亞家族轉運體2(ATP-binding cassette subfamiliy C member 2, ABCC2)基因突變，導致多耐藥相關蛋白2(multidrug resistance protein 2, MRP2)功能障礙或缺失引起的常染色體隱性遺傳病[1-2]，其在臨床中少見且容易誤診。通過分析總結DJS病例資料，以期加強對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取本院2013年1月—2019年12月經肝組織學病理診斷為DJS的住院患者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 收集DJS患者的年齡、性別、家族史、病史、癥狀、體征、誘發或加重因素、治療藥物及效果等信息以及患者住院和隨訪的化驗指標，包括ALT、AST、TBil、DBil、ALP、GGT、Alb、PTA、膽堿酯酶、尿膽紅素等。

1.2.2 肝組織學 收集所有病例的肝組織活檢病理結果。常規石蠟包埋，切片，HE染色。本院病理科采用統一標準閱片。

1.3 倫理學審查 本研究方案經由首都醫科大學附屬北京佑安醫院倫理委員會審批，批號：京佑科倫字〔2019〕003號。

2 結果

2.1 一般資料 共納入10例DJS患者，其中男8例，女2例，發病中位年齡為14歲。10例患者自發病至本院就診病程為1個月～45年，中位病程19.5年。有DJS家族史者3例；有慢性乙型肝炎、肝癌家族史者1例。重疊慢性乙型肝炎者3例；感染HBV后康復1例；重疊酒精性肝病1例；1例就診時患有社區獲得性肺炎、急性心包炎、心包積液；重疊2型糖尿病1例；重疊膽囊結石2例，其中1例既往因膽囊結石行膽囊切除術。10例DJS患者臨床特征詳見表1。

2.2 發病或加重誘因 有明確誘因者5例，其中感染肺炎及急性心包炎1例，情緒緊張1例，飲酒1例，服用藥物1例，妊娠產后發病1例；余下5例發病無明顯誘因(表1)。

表1 10例DJS患者的臨床特征

2.3 臨床癥狀及體征 9例患者就診時無明顯不適主訴，1例膽紅素顯著升高患者出現乏力、腹脹、厭油膩、食欲減退等不適。10例患者發病后均表現為持續性黃疸，均有不同程度皮膚、鞏膜黃染，3例存在肝掌，蜘蛛痣均陰性，均未觸及肝、脾腫大。

2.4 實驗室檢查 10例DJS患者ALT中位值為97.8(8.0～381.0) U/L(圖1a)，6例ALT水平升高，其中3例重疊慢性乙型肝炎，1例重疊非肝硬化門靜脈高壓，1例重疊感染，1例重疊酒精性肝病。AST中位值為48.0(9.9～236.0) U/L(圖1b)，共4例出現AST水平升高，其中1例重疊慢性乙型肝炎，1例重疊非肝硬化門靜脈高壓，1例重疊感染，1例無重疊疾病。TBil中位值為135.1(40.1～719.0) μmol/L(圖1c)，DBil中位值為86.0(20.7～586.0) μmol/L，DBil/TBil中位值為0.59(0.23～0.85)，其中2例在發病期間始終以IBil升高為主，DBil/TBil分別為0.46(0.44～0.49)和0.31(0.23～0.39)，前者為乙型肝炎康復者，后者無重疊疾病；另有l例重疊酒精性肝病患者間斷出現DBil/TBil升高，為0.50(0.47～0.53)。ALP中位值為88.4(55.0～169.0) U/L，有3例患者ALP水平升高，1例重疊慢性乙型肝炎，1例重疊心包積液、肺炎，1例無重疊疾病。GGT中位值為116.4(10.0～967.0) U/L，共4例患者病程中GGT水平升高，1例重疊慢性乙型肝炎，1例合并心包積液、肺炎，1例重疊非肝硬化門靜脈高壓，1例無重疊疾病。總膽汁酸中位值為26.5(1.7～198.0) μmol/L，其中有4例患者膽汁酸升高，2例重疊慢性乙型肝炎，1例重疊非肝硬化門靜脈高壓，1例重疊心包積液、肺炎。尿膽紅素升高7例，尿膽原陽性4例。凝血指標、膽堿酯酶均正常。低白蛋白血癥1例，其Alb為27.9 g/L。腹部影像學檢查顯示2例存在腹水，其中1例合并慢性乙型肝炎相關肝硬化、低蛋白血癥，另1例合并非肝硬化門靜脈高壓。

圖1 10例DJS患者治療前后ALT、AST和TBil水平的變化

2.5 肝組織活檢 9例DJS患者采用超聲引導下快速穿刺法取肝組織，肉眼見肝穿刺組織呈棕褐色；1例為肝癌切除術后取肝組織標本，肝臟呈黑肝表現。肝穿刺活檢標本長1.5～2.0 cm，鏡下包括至少6個匯管區。

光鏡結果示：10例DJS患者均可見肝細胞內彌漫性棕褐色色素顆粒沉積，近毛細膽管周圍，以小葉中心顯著(圖2)。8例肝小葉結構存在；8例匯管區可見輕度-中度單核細胞浸潤；3例匯管區纖維組織輕度-中度增生，其中2例重疊慢性乙型肝炎(肝纖維組織中度增生者發現慢性乙型肝炎44年，肝纖維組織輕度增生者發現慢性乙型肝炎19年，二者在本院就診前均未行抗病毒治療)，1例曾感染HBV，有慢性乙型肝炎及肝癌家族史，目前慢性乙型肝炎已痊愈；3例大泡性脂肪變(2%～10%)；6例肝實質散在點灶狀壞死；1例存在肝竇擴張(結合臨床考慮存在肝靜脈回流障礙、門靜脈高壓)。

圖2 DJS患者肝組織病理結果(HE染色，×200)

2.6 治療 應用退黃藥物包括熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、苦黃、苯巴比妥等，保肝藥物包括還原型谷胱甘肽、復方甘草酸苷、異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿等。7例患者經治療后黃疸明顯下降，而3例(病例1、3、8)治療后TBil水平無下降。

2.7 預后 7例DJS患者預后良好，無明顯不適癥狀。1例重疊非肝硬化門靜脈高壓者黃疸消退不佳，其TBil水平長期維持在300～400 μmol/L，發病至今存在少量腹水。1例重疊慢性乙型肝炎患者發生肝硬化、腹水。1例有乙型肝炎及肝癌家族史的患者，雖然其乙型肝炎康復且肝組織病理HBsAg陰性，但發生了肝癌并行肝癌切除術。

3 討論

DJS為常染色體隱性遺傳疾病，以男性多見，常見于青少年和幼年，于1954年由Dubin和Johnson首先報道而得名[2]。隨著研究的深入，發現DJS是因編碼MRP2蛋白的ABCC2基因缺陷[1]，使肝細胞膽管側向毛細膽管排泄結合膽紅素及其他有機陰離子發生障礙，導致結合膽紅素反流入血，引起血液中結合膽紅素升高[3]。目前已發現包括缺失突變、無義突變、錯義突變、剪切突變等55種突變形式可影響MRP2蛋白的成熟和定位[4-6]。由于該病屬于罕見病，國內外無大宗報道，且臨床表現缺乏特異性，故容易誤診、漏診。本研究10例患者自發病至本院就診病程1個月～45年不等，中位病程為19.5年，多數患者反復就診于肝病科、消化科及血液科而未能確診，增加了患者精神及經濟負擔，這與臨床醫師對該病認識不足有關。由此可見，加深肝病科及其他科室醫師對該病的認識十分必要。

DJS多為青少年發病，常見誘因包括飲酒、妊娠、感染、口服避孕藥物等[7]。與既往報道一致，本研究10例患者發病誘因包括飲酒、藥物、感染等。此外，1例因情緒緊張發病，1例為妊娠產后發病，考慮與機體免疫系統改變有關。Lee等[8]報道DJS黃疸可表現為間歇發作，本研究10例DJS患者發病后TBil水平均升高，表現為長期持續性高膽紅素血癥，這與既往認為DJS為慢性間歇性高膽紅素血癥不符，原因考慮可能與患者主觀判斷有關，如部分患者自覺無黃疸，但實驗室檢查提示TBil高于正常值上限。此外，也可能與本研究病例數少或隨訪時間短有關。DJS發病時TBil水平不同程度升高，一般以DBil升高為主，本文有2例患者以IBil升高為主，另有1例DBil/TBil為0.50(0.47～0.53)。孫艷玲等[9]曾報道33例DJS患者中有3例表現為IBil升高為主；Cebecauerova等[10]報道1例以IBil升高為主的患者同時患有Gilbert綜合征和DJS，檢測發現該患者同時存在ABCC2/MRP2和UGT1A1基因缺陷。本研究2例以IBil升高為主的DJS患者不除外上述因素。此外，本研究3例長期黃疸的慢性乙型肝炎患者，肝臟病理發現同時患有DJS，因此針對單一病因不能解釋的黃疸需考慮是否合并DJS。本研究2例患者(病例2、3)有門靜脈高壓、腹水表現，而DJS通常不會進展為肝硬化，因此，DJS患者存在肝硬化并發癥表現時需積極尋找是否合并其他疾病。

DJS是一種良性疾病，一般無需特殊治療[6]，但長期高黃疸會造成肝內微細膽管破裂，引起肝細胞變性，甚至壞死、纖維組織增生、假小葉形成等一系列病理變化[11]，因此，對長期或反復高黃疸的患者需要積極治療以減輕肝細胞內色素物質的沉積，避免加重對肝細胞的損害。目前常用退黃藥物主要包括熊去氧膽酸、苯巴比妥等。有文獻[11-13]報道苯巴比妥治療有效，經保肝、退黃等治療基本可使患者膽紅素下降至治療前水平的50%以下[11]，但亦有多項研究[14-15]顯示采用一般保肝及苯巴比妥治療均無效。本研究有7例患者經保肝、退黃等治療黃疸有好轉，但3例經積極保肝退黃，包括苯巴比妥等酶誘導劑等治療，TBil并無下降，針對這部分患者的有效治療藥物尚需進一步探索。

DJS預后良好，有文獻[7,16]報道DJS沒有發展至纖維化或肝硬化進展的風險，與之前報道一致，本研究有7例DJS患者(病例3～9)均無肝纖維化表現，而3例(病例1、2、10)匯管區纖維組織輕度-中度增生的患者中，2例(病例2、10)合并慢性乙型肝炎，分別確診慢性乙型肝炎44年和19年，且未規律復查及抗病毒治療；病例1雖然乙型肝炎已康復且肝組織病理HBsAg、HBcAg陰性，但有慢性乙型肝炎及肝癌家族史。因此，考慮本研究3例DJS出現肝纖維化與HBV感染有關，而與DJS無關。本研究1例發生肝癌的患者，有慢性乙型肝炎及肝癌家族史，且該患者既往曾感染HBV，雖然血清病毒已清除，血清及肝組織中HBsAg陰轉，但考慮肝癌發生與遺傳和既往感染HBV相關。本研究有2例患者長期有腹水表現，其中1例重疊慢性乙型肝炎相關肝硬化，而另1例合并非肝硬化門靜脈高壓，其病因為肝靜脈回流受阻，肝臟病理可見肝竇擴張。因此，這2例患者腹水均與DJS無關。

本研究的不足之處在于未對患者進行基因分析。與肝穿刺病理診斷相比，基因檢測無創，信息準確。近年來通過基因檢測手段確診的DJS患者逐年增加，有關ABCC2基因的突變類型不斷被發現。在未來的工作中，針對可疑遺傳代謝性肝病，筆者團隊將進行基因檢測與分析，以增加對DJS的認識。

綜上所述，長期反復發生以結合膽紅素增高為主的黃疸而無明顯不適癥狀者，排除各種類型的膽汁淤積性肝病后，應及時行肝穿刺活組織病理診斷或基因檢測，以確診是否患有DJS。DJS主要表現為持續或間歇性黃疸，可于疲勞、情緒波動、飲酒、妊娠后等發病或加重，應盡量避免加重本病的誘因，定期監測肝功能。DJS為良性疾病，預后良好，但重疊其他肝臟疾病時，往往TBil水平較高，若治療效果欠佳，可能會出現肝纖維化，針對此部分患者有效的治療藥物尚需進一步探索。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：武永樂負責課題設計，資料分析，撰寫論文；劉暉負責病理收集及閱片；邱新野、孫亞男、曾慶環、劉遠志參與收集整理數據；李鵬負責修改論文；張世斌負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。