晚期原發性肝癌綜合治療后黃疸的診治及鑒別1例報告

謝 思， 楊 明， 黃 緣， 魏 來

1 清華大學附屬北京清華長庚醫院 肝膽胰中心 肝膽內科， 清華大學臨床醫學院， 北京 102218；

2 清華大學附屬北京清華長庚醫院 肝膽胰中心， 清華大學臨床醫學院， 北京 102218

原發性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因[1]，因其起病隱匿、缺乏特異性癥狀，大部分患者確診時已處于疾病中晚期，無手術切除或肝移植機會，需接受介入治療、放射治療、分子靶向藥物治療及免疫治療等相結合的綜合療法。膽紅素升高是中晚期肝癌治療過程中的常見現象，可受疾病狀態及治療方法等多種因素影響，臨床中難以鑒別，診斷失誤常導致病情延誤。現將1例晚期原發性肝癌綜合治療后黃疸的臨床診治及鑒別報道如下。

1 病例資料

患者男性，59歲，因“發現肝占位3個月，眼黃、尿黃半個月”于2019年8月20日入住清華大學附屬北京清華長庚醫院。患者3個月前行上腹部增強MRI及PET-CT示“肝臟多發占位，門靜脈主干及左支、肝左靜脈瘤栓；上下腔靜脈旁、胸骨后、肝門部、腹盆腔淋巴結轉移；左側鎖骨、右側髂骨轉移”，查腫瘤標志物：AFP 518 ng/ml、CA19-9>1000 U/ml，診斷“原發性肝癌”，于2019年5月24日起予侖伐替尼12 mg，1次/d，口服；2019年6月5日起針對肝臟局部腫瘤(6MV-X照射，IMRT，DT 30Gy/10F)及左側鎖骨轉移灶(6MV-X照射，3CDRT，DT 30Gy/10F)行放射治療；2019年6月21日起予信迪利單抗200 mg，1次/3周，靜脈輸注。患者于入院前半個月出現眼黃、尿黃及全身皮膚黃染，大便顏色變淺呈陶土樣，入院前4 d(2019年8月16日)查肝功能：ALT 58 U/L、AST 90 U/L、ALP 292 U/L、GGT 187 U/L、TBil 110.4 μmol/L、DBil 73.02 μmol/L、Alb 31.9 g/L。入院查體：全身皮膚及鞏膜明顯黃染；腹膨隆，腹壁柔軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，未觸及包塊，肝臟肋下及劍突下未及，Murphy’s征陰性，肝區無叩擊痛，移動性濁音陽性；雙下肢對稱性可凹性水腫。實驗室檢查：血常規正常；肝功能及腫瘤標志物結果詳見表1；抗-HBe、抗-HBc陽性，HBsAg、抗-HBs、HBeAg及HBV DNA陰性，HCV及HAV、HEV抗體陰性。上腹部增強MRI示(圖1)：肝門區左右肝管及肝總管局限性狹窄，壁增厚，肝內膽管中度擴張；磁共振胰膽管成像示(圖2)：膽道梗阻，梗阻點位于肝門，考慮肝門部外壓性改變。初步診斷：原發性肝癌(BCLC分期 C期)，梗阻性黃疸，藥物性肝損傷、放射性肝損傷可能。

圖1 上腹部增強MRI(T2WI)

圖2 磁共振胰膽管成像

表1 肝功能及腫瘤標志物變化

患者入院后停用侖伐替尼及信迪利單抗，予甲強龍抗炎、保肝降酶、利膽退黃等治療，效果不佳，于2019年8月22日行超聲引導下肝穿刺活檢術，2019年8月27日行數字減影血管造影術下經皮肝穿刺膽道引流(percutaneous transhepatic biliary drainage, PTBD)(圖3)，術后復查膽紅素下降，后再次升高，于2019月9月2日調整膽道引流管位置后膽紅素呈下降趨勢。患者因個人原因放棄繼續治療而出院。出院前肝穿刺活檢病理結果示(圖4)：肝小葉結構尚可，肝細胞彌漫性水樣變，大小泡混合性脂肪變性，少許肝細胞淤膽伴假腺樣結構形成，肝細胞點灶壞死；肝竇內混合性炎細胞浸潤，泡沫樣組織細胞增生；匯管區擴大，纖維組織增生，纖維間隔形成，大量中性粒細胞、少許淋巴細胞、組織細胞浸潤，小葉間膽管形態不規則，膽管上皮形態不一，部分空泡變，大量細膽管增生，輕度界面炎；考慮大膽管梗阻，藥物性肝損傷待除外。

圖3 經皮經肝膽管造影

圖4 肝穿刺活檢病理結果(HE染色，×100)

2 討論

黃疸是晚期原發性肝癌的常見臨床表現，通常由腫瘤廣泛浸潤肝實質、肝門侵犯和/或肝硬化所致的肝衰竭等引起。其中，1%～12%的原發性肝癌患者表現出明確的梗阻性黃疸，可能由腫瘤直接侵犯膽道、膽道癌栓、膽道出血或腫瘤/淋巴結轉移壓迫膽道所致[2]。本例患者有梗阻性黃疸典型癥狀，TBil明顯升高，以DBil為主，影像檢查可見肝門區膽管局部狹窄伴肝內膽管擴張，梗阻性黃疸診斷不難明確。腫瘤及膽道結石為梗阻性黃疸的常見原因，本例患者復查AFP及CA19-9較前升高，影像檢查未發現膽道結石，考慮腫瘤進展所致梗阻性黃疸可能性大。內鏡下逆行膽道引流術及PTBD是原發性肝癌梗阻性黃疸的兩種主要治療方法，通暢引流可為抗腫瘤治療提供機會并延長生存期[2]。本例患者行PTBD后膽紅素下降。值得注意的是，該患者肝穿刺活檢病理可見匯管區大量中性粒細胞浸潤，需考慮膽道感染可能，但因患者無發熱、腹痛及炎癥指標升高等表現，未予抗感染治療。Yu等[3]對694例惡性梗阻性黃疸患者膽汁培養及藥敏試驗結果進行了回顧性研究，發現42.9%患者膽汁培養陽性，最常見的致病菌為糞腸球菌(11.9%)、大腸桿菌(9.9%)、肺炎克雷伯菌(8.2%)、表皮葡萄球菌(5.5%)、腸球菌(5.3%)及陰溝腸桿菌(4.7%)，而僅22.3%的患者有膽道感染臨床表現，提示無感染癥狀的惡性梗阻性黃疸患者也應積極完善膽汁培養，必要時予抗感染治療。

藥物性肝損傷在臨床上常表現為膽汁淤積和膽紅素升高。侖伐替尼是不可切除晚期肝細胞癌的一線治療方法，其最常見的肝臟毒性不良反應為高膽紅素血癥(14.9%，≥3級6.5%)及AST升高(13.7%，≥3級5.0%)，從用藥至出現肝臟毒性不良反應的中位時間為6.4周[4]，若出現3～4級肝臟毒性不良反應則需暫停用藥。本例患者于侖伐替尼用藥后出現膽紅素顯著升高，RUCAM評分3分，存在侖伐替尼肝臟毒性可能。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICI)相關肝臟毒性(免疫相關性肝炎)主要表現為轉氨酶升高，伴或不伴膽紅素升高，中位發生時間為首次用藥后5～18周，對糖皮質激素治療應答良好[5-6]。盡管有學者認為ICI相關肝臟毒性亦可用RUCAM評分評估，但由于其機制特殊，RUCAM評分對其診斷價值可能尚需更多研究驗證。本例患者在信迪利單抗用藥后8周出現肝損傷，存在ICI相關肝臟毒性可能。該患者入院時已存在嚴重肝損傷，即使尚不能明確是否為侖伐替尼或信迪利單抗所致，也應暫停上述藥物治療。章瓊燕等[7]對ICI治療后肝功能異常的組織病理學分析顯示，ICI相關肝臟毒性病理學主要表現為均勻分布于肝小葉內及匯管區的炎性病變，以淋巴細胞為主，伴有不同數量的組織細胞、中性粒細胞、漿細胞及嗜酸性粒細胞；ICI與酪氨酸激酶抑制劑(如侖伐替尼等)聯合使用發生嚴重肝損傷的概率增加，可進一步出現肝細胞橋接壞死、大片壞死，伴顯著界面性肝炎。而本例患者肝穿刺活檢病理表現為肝竇內混合性炎細胞浸潤，匯管區大量中性粒細胞、少許淋巴細胞、組織細胞浸潤，輕度界面炎，不支持肝損傷為侖伐替尼或信迪利單抗所致。且本例患者停用侖伐替尼及信迪利單抗后，應用糖皮質激素治療仍不能阻止疾病進展，表現為膽紅素進行性升高和難以糾正的低蛋白血癥，提示肝損傷可能為膽道梗阻及腫瘤進展所致。此外，該患者停用抗腫瘤藥物時腫瘤標志物已較前升高，病情進展，不除外耐藥可能，待梗阻性黃疸緩解、肝功能恢復后，需重新評估抗腫瘤治療。

對肝內腫瘤進行放射治療也可出現不同程度的放射性肝損傷(radiation-induced liver damage, RILD)，預后較差。RILD通常發生于放射治療后4～12周，典型RILD表現為非癌性腹水、肝腫大及ALP升高；非典型RILD表現為黃疸及轉氨酶升高[8]。RILD的典型病理表現為受照區肝小靜脈閉塞癥[9]，可分為4個階段：急性放射性肝炎期，多出現在照射后1個月內，主要表現為肝內小靜脈及肝竇擴張、充血及出血；肝纖維化前期，多出現在照射后1～3個月內，主要表現為匯管區、肝竇及中央小靜脈周邊膠原纖維增多，肝細胞點狀壞死；肝纖維化期，常見于照射后半年，肝內大量纖維組織增生，肝細胞呈片狀壞死，肝竇壁及小血管壁進一步增厚；肝硬化期，多發生于照射后9～12個月[10]。本例患者于放射治療后10周出現肝損傷，存在RILD可能，但患者肝穿刺活檢病理無肝內小靜脈及肝竇擴張、充血及出血，無肝竇及中央小靜脈周邊膠原纖維增多等表現，暫可除外RILD。

綜上所述，黃疸在中晚期肝癌中非常常見，且與預后不良相關。對其較易鑒別的原因，如梗阻性黃疸等，應及時完善相關檢查明確并處理；對其不易鑒別的原因，如藥物性肝損傷、RILD等，可進一步通過對治療的反應加以明確，必要時需完善肝穿刺活檢病理協助鑒別。明確黃疸原因后應盡快予以對癥治療，肝功能恢復后進一步評估后續抗腫瘤治療方案，避免延誤病情。

作者貢獻聲明：謝思采集數據，分析及解釋數據，起草文章；楊明對文章的知識性內容作批閱性審閱，材料支持和指導；黃緣負責指導，支持性貢獻；魏來對文章的知識性內容作批閱性審閱、指導和支持性貢獻。