月經性偏頭痛診治研究進展

江 艷 綜述，黃珍倫 審校

(重慶市巴南區中醫院內二科，重慶 410001)

偏頭痛是臨床常見的頭痛，與月經周期密切相關的偏頭痛被稱為月經性偏頭痛(MM)。MM是一種頑固性偏頭痛，其癥狀重并且容易反復，對藥物治療不敏感，遠期療效欠佳，致殘水平高且疼痛發作時間長[1]。MM包括2種：單純性月經性偏頭痛(PMM)和月經相關性偏頭痛(MRM)。MM的發病機制至今尚未完全闡明，目前認為其與激素撤退和基因異常相關[2]。治療上多采用5-羥色胺受體激動劑(曲普坦類)、激素、前列腺素合成抑制劑及聯合治療，緩解期預防性治療包括短療程月經前預防性治療及連續激素治療。因此，深入探索MM，對解除疾病困擾，提高患者的學習、工作、生活質量具有重要的現實意義。本文將對MM的流行病學、診斷、發病機制和治療進行綜述，為MM診治提供證據。

1 MM的流行病學

國際頭痛協會頭痛分類(ICHD)-3 beta版將MM歸為無先兆偏頭痛的亞型。美國的一項研究顯示，1年內女性偏頭痛的患病率比男性高出3倍，終生發病率也高出2倍。有調查研究發現，女性偏頭痛患者中，MM占60%[3]。

PMM在美國患病率為1%，而MRM的患病率為6%～7%；MRM在德國患病率為3%；在挪威，MM的患病率為7.6%，無先兆性MM患病率為6.1%，先兆性MM患病率為0.6%，占女性偏頭痛患者的22%。大于20%的女性在育齡期發生偏頭痛，大約80%患者在妊娠期間會發生偏頭痛[4]。相比其他時候發生的偏頭痛，MM持續時間更長、癥狀更嚴重、對治療反應更差、更容易復發，并且對患者的生活、工作影響更大，極易對患者學習、工作、生活造成不良影響[1]。我國目前尚缺乏大范圍的MM流行病學研究[5]。

2 MM的診斷

MM的定義首先在1988年的ICHD-1版本中出現，但當時還沒有明確的診斷標準。在2004年的ICHD-2版本診斷附錄中，MM的定義為無先兆性偏頭痛，發生在月經的前2 d至月經期的第3天，在3個月經周期中至少有2個月經周期發生頭痛；MM分為PMM和MRM。PMM在月經期有頭痛，在月經期外的其他時間無偏頭痛發作；MRM除了在月經期有頭痛外，在月經周期的其他時間亦可發生頭痛。2013年ICHD-3 beta版中的診斷標準與2004年的ICHD-2版本無變化。2018年的ICHD-3對MM的診斷標準進行了更新[6]。新的診斷標準除了包括無先兆性偏頭痛的PMM和MRM，還包括了有先兆性偏頭痛的PMM和MRM。MM定義為月經的前2 d至月經期的第3天，至少3個月經周期有2個月經周期發生偏頭痛。月經沒有0天的定義。值得注意的是，其月經的診斷標準需要考慮子宮內膜出血是由正常月經周期所致，還是由聯合口服避孕藥或周期性激素替代治療引起的外源性孕激素類藥物撤退所致。因此，從ICHD-3指南來看，正常月經周期導致的子宮內膜出血、外源性孕激素類藥物撤退導致的子宮內膜出血所引起的頭痛機制也可能不同，應該對不同的人群分別進行研究。

因MM在ICHD-3指南中仍然放在附錄中，并且目前采用3個月經周期中至少2個月經周期有偏頭痛的發生作為診斷標準(2/3標準)。此診斷方法雖然敏感，但缺乏特異性，而MM的病理生理學亦至關重要。因此，有研究采用數學模型方法來模擬偏頭痛的發生，采用統計學標準來診斷MM(sMM)[7]。研究發現，sMM較2/3標準更優，2/3標準最大的敏感性只在3個月經周期，而sMM可對更多的月經周期提供特異性更高的診斷。

3 MM的發病機制

3.1雌激素撤退機制 月經周期產生主要是下丘腦、垂體、卵巢、子宮內膜的協調作用引起。盡管其他激素和生化在月經周期的變化與MM相關，但認為雌激素撤退效應是最主要的誘發因素。

雌激素撤退引起頭痛的假設在1972年就有描述并得到證實。進一步的研究發現，月經激素的模式和雌激素水平對偏頭痛的發作亦有影響。最近的研究評估了不同女性的激素水平、變化率與偏頭痛發生的關系，其主要比較偏頭痛女性排卵周期的激素水平峰值、每天平均水平、每個激素高峰期后5 d內每天激素的下降率[8]。研究發現，偏頭痛患者和無偏頭痛患者的雌激素高峰水平與每天的激素水平并無差異，但偏頭痛患者在黃體后期(月經來潮之前)的雌激素水平下降更快。雌激素下降率與偏頭痛患者在偏頭痛發生周期中是否有頭痛無關。這些研究發現表明，偏頭痛與患者黃體后期雌激素的快速下降有關。

卵巢激素的周期性可調節其他慢性非腫瘤性疼痛，包括子宮內膜異位疼痛，同時也參與MM發生。相關研究證實，月經的周期性疼痛均依賴于雌激素和卵巢激素。雌激素水平的下降會引起前列腺素(PGs)的增加。PGs水平從卵泡期到黃體期增加約3倍，并在月經期進一步增加。因此，PGs在MM中可能起重要作用。卵巢類固醇激素水平、雌激素和PGs的波動影響三叉神經血管系統的降鈣素基因相關肽(CGRP)。

在卵巢切除小鼠和正常小鼠的研究中發現，雌激素受體(ESR)介導機制容易發生擴散性抑制事件和疼痛擴散。因此，當大量的激素水平波動時，雌激素在偏頭痛中會起多種功能作用。對于FHM1突變雌性小鼠，性腺激素會介導皮質擴散性抑制的敏感性調節。同時，對野生型和R192Q純合突變小鼠研究發現，子宮切除和衰老影響皮質擴散性抑制的敏感性。

血清激活系統和卵巢激素在偏頭痛的病理中起著復雜和相互聯系的作用。5-羥色胺酸的皮質擴散性抑制效應不僅在卵巢性激素出現時發揮作用，并在卵巢切除術并長期對發情期的雌激素動物產生更多抑制效應[9]。雌激素和ESR廣泛在腦和三叉神經血管系統表達。ESR在月經周期隨著雌激素水平的變化而變化。ESR主要位于中腦導水管周圍灰質、丘腦、杏仁核及腦部主要控制疼痛感覺的區域。性腺激素的周期性波動通過大腦直接改變神經元、神經膠質和星形膠質細胞的細胞功能。雌激素可能影響腦部潛在的、與偏頭痛相關的行為，如痛覺超敏、情緒改變和食欲。

3.2 基因調控機制 盡管認為雌激素水平與MM相關，但雌激素代謝相關基因如COMT、CYP1A1、CYP19A1與MM無關[10]。ESR1的變體亦發現與MM無關，但腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、含核膜蛋白重復序列的血影蛋白1(SYNE1)的ESR1相鄰基因SNPS與MM相關。其原因可能是由于TNF-α是促炎因子，在感染過程中使雌激素、前列腺素與MM建立聯系。另外，SYNE1通常直接與ESR相近，且SYNE1的多態性與雌激素介導的其他事件相關。

另外，神經菌毛素-1(NRP1)編碼跨膜蛋白，并作為跨膜蛋白的受體，參與神經血管組織和月經MM相關的信號通路。因此，作者認為NRP1作為轉膜蛋白，在MM的病理生理和病因方面起重要作用[11]。

4 治 療

4.1西藥治療 目前無有效治療偏頭痛的藥物。常規用于治療偏頭痛的藥物也可用于PMM和MRM的治療。由于MM的持續性和嚴重性，需要探索抗偏頭痛的藥物。針對MM的藥物并不能保證特異有效，且ICHD-3沒有給予任何治療藥物推薦。因此，針對癥狀和預防性治療并不能滿足臨床治療的需要。

急性期的治療主要包括5-羥色胺受體激動劑曲普坦類、非甾體抗炎藥和麥角堿衍生物[12]。在隨機雙盲研究中發現，利扎曲普坦聯合地塞米松較單一利扎曲普坦治療更有效，但相應的不良反應更重。在急性期MM的治療研究中發現，弗羅夫特里普坦和右旋酮洛芬聯合應用較單一的弗羅夫特里普坦效果更好。由于MM的患者并不是對所有治療有效，因此，可以進行預防性治療。對于月經周期規律的女性，短期的預防性藥物治療在月經期或月經前幾天應用有效。但對月經周期不規律的患者，持續的預防性用藥可能更能使患者獲益。短期和持續預防性藥物治療有很多選擇[12]，但是大多數研究發現，預防MM和MRM治療的策略都不理想[12]。在月經期短期預防的藥物主要是特里普坦、雌激素和奈普生，持續預防藥物主要是激素類避孕藥[12]

偏頭痛的女性血管性疾病危險因素增加，且女性使用激素類避孕藥會增加中風的風險，導致臨床對于是否對偏頭痛女性使用激素類避孕藥持有不同的意見[13]。對于有器質性血管病變的MM女性，口服避孕藥可能會導致血管意外事件風險的增加，應該勸導這些患者不要口服避孕藥[14]。系統性分析研究發現，孕激素對偏頭痛女性獲益[15]。僅僅有2個小樣本研究了植物雌激素和從大豆中衍生的雌激素在MM預防中的應用。盡管2種藥物提高了臨床療效，但其證據力度較低。非侵襲性迷走神經刺激的預防方法可減少MM和MRM的發作時間，對MM和MRM急性期止痛有效，且不增加任何治療相關的安全性和耐受性問題[16]。另外，有研究發現夫羅曲坦和口服避孕藥聯合使用時，患者能夠減少疼痛。目前可利用的資料表明，阿莫曲普坦、那拉曲坦、舒馬普坦、左米曲坦用于急性期治療，夫羅曲坦、那拉曲坦和左米曲坦用于預防性治療[12]。保妥適在MM的治療中可能有效，但目前缺乏臨床研究數據[17]。一個隨機雙盲、安慰劑對照的試驗對CGRP受體拮抗劑Telcagepant在MM的安全性和有效性進行了研究，入組患者至少發生3個月MM，在月經期每天口服Telcagepant 140 mg，連續7 d，研究總共觀察6個月。研究結果發現，Telcagepant可減輕月經期的頭痛，患者耐受性較好，但患者轉氨酶升高并且不能減少每個月頭痛發生的頻率[18]。3個針對CGRP或其受體的抗體的藥物目前已被美國食品藥品監督局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準臨床應用[19-21]。另外1種用于偏頭痛的預防藥物正在等待批準中。進一步的研究主要聚焦這些藥物在PMM和MRM的作用，但Ditans、gepants和抗CGRP抗體的問世代表了MM急性期治療的主要進展[22]。

MM是臨床常見的偏頭痛。目前無有效治療和預防MM的方法。MM嚴重影響患者每天的生活，治療PMM和MRM至關重要。單克隆抗體的出現在偏頭痛乃至MM的治療中是一個非常重要的進展。4.2中藥治療 MM在中醫認為屬于“經行頭痛”范疇。《張氏醫通》有“每遇經行輒頭痛”的記載，指每于經行前后或正值經期，出現以頭痛為主癥的病證。女子以肝為本，以血為用，肝主疏泄、主藏血，肝氣疏則經行通暢，若肝氣郁結，則氣滯血瘀，阻滯腦絡，或氣上逆，痹阻腦竅；或肝氣虛弱，氣血不足，清竅失養均導致偏頭痛的發生，而經期女性，氣血虧虛，會誘發或加重偏頭痛的發生。清代傅山提出該病機制為情志不暢、肝氣不疏致氣機阻滯、瘀血內停，值經行時陰血下聚，沖氣夾瘀上逆，腦絡阻滯故頭痛。其在《傅青主女科》中記載到:“經欲行而肝不應，則拂其氣而痛生”。中醫對經行頭痛的治療主要包括中藥內服及針灸。現代中醫金季玲認為，女子以血為用，肝藏血，肝腎同源，氣血下注沖任而為月經，經期情志內傷，肝氣郁結，氣郁化火傷陰，腎陰不足，肝氣上擾清竅而發為經行頭痛。故經行頭痛多因肝郁、血虛、瘀血所致[23]。法當疏肝通絡，養血活血。逍遙散方出宋朝《太平惠民和劑局方》，是臨床常用的有效名方之一。此方中既有疏肝解郁的柴胡作為君藥，使肝氣得以調達；亦有酸苦微寒的白芍作為臣藥，養血斂陰，柔肝緩急；白術、茯苓健脾去濕，使運化有權，氣血有源，炙甘草益氣補中，緩肝之急，為佐藥；當歸甘辛苦溫，養血活血；用法中加入薄荷少許，疏散郁遏之氣，透達肝經郁熱；燒生姜溫胃和中，為使藥。諸藥合用，使肝郁得疏，血虛得養，氣血兼顧，體用并調，肝脾同治。氣虛者加黨參、炙黃芪；血瘀者加桃仁、紅花；痰濕者加半夏、陳皮；失眠者加酸棗仁、柏子仁。

中醫治療MM目前雖有某些臨床研究，但研究病例中缺少對本病完整、系統的辨證標準，缺乏高質量的證據，臨床多種處方并存，無統一的規范[1]。

4.3穴位注射療法 穴位注射療法將穴位和藥物有機結合，發揮疏通經絡、理氣活血的功效，臨床用于偏頭痛治療能明顯緩解疼痛癥狀[24]。此種給藥途徑特異性強，減少了用藥量及不良反應，提高了療效。穴位注射方法不單純是針刺穴位作用和藥物作用簡單相加，穴位注射是在針刺對機體進行了整體、良性調整的前提下開展，克服了藥物的某些反應，使藥物作用呈幾何式放大。古今醫家臨床上多采用風池穴治療偏頭痛。古有《針灸資生經》:“風池療腦痛”。《勝玉歌》:“頭風頭痛灸風池”。溫鴻源等[25]研究發現，風池穴穴位注射或配合其他療法治療偏頭痛，有良好的鎮痛效應。

4.4冥想訓練 情緒和睡眠在誘發相關頭痛中發揮著重要因素。女性更易受情緒或壓力的影響，而女性患者存在睡眠問題，受睡眠因素的影響亦大[26]。可見，抑郁、焦慮、睡眠因素在偏頭痛的發生、發展中起重要作用。因此，調控患者情緒和睡眠，對MM的發生和控制至關重要。

冥想訓練具有降低認知行為習慣化傾向，可對行為內部步驟重新獲得注意和覺察[27]。在精神壓力減緩和注意力集中的前提下進行深長而緩慢的呼吸，吸氣時交感神經興奮，使人放松，平衡和諧；處于焦慮或緊張狀態下進行慢而深的呼吸，可糾正植物神經功能與雌孕激素水平失調，從而減輕MM疼痛程度、發作頻率和時間。趙靜等[28]對38例MM患者進行了研究，于月經前6 d開始行星狀神經節阻滯，隔日1次，每3次為1個療程，總共治療3個療程。同時，進行同步冥想訓練，每天2次，每次持續30 min，直至經期結束，總共3個療程(3個月經周期)。所有患者均于治療后3、6個月觀察鎮痛效果、頭痛發作頻率及時間。研究發現，治療后所有患者視覺模擬評分均低于治療前，發作頻率及頭痛時間均較治療前降低或減少[28]。提示冥想訓練通過降低認知行為習慣化傾向，可緩解MM患者焦慮抑郁情緒，改善睡眠狀態，在MM的治療中具有重要作用。

5 小 結

綜上所述，MM在女性中患病率高，患病程度較為嚴重，持續時間較長，傳統藥物的治療效果差。盡管雌激素水平突發性降低與MM的相關性已得到公認，但確切的發病機制還不是十分明確，臨床治療策略有一定爭議。穴位注射療法將穴位和藥物有機結合，發揮疏通經絡、理氣活血的功效。冥想訓練通過降低認知行為習慣化傾向，緩解MM患者焦慮抑郁情緒，改善睡眠狀態，在MM的治療中具有重要作用。單克隆抗體是偏頭痛治療中的新靶點及新途徑，但需要進一步深入研究[22]。