產前診斷22號染色體三體嵌合1例并文獻復習

彭亞琴，劉文，徐晶晶，胡月，宋雅嫻，何國平，吳麗敏，汪菁，b

作者單位：中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院），a婦產科產前診斷中心，b婦產科，安徽 合肥230036

22 號染色體三體綜合征是一種常染色體疾病，多見于自發性流產胎兒，在自然流產中的發生率約為2.9%，活產嬰兒中較少見，平均生存期為4 d。然而，22 號染色體三體嵌合患兒生存期相對較長，臨床表型更具差異性，是產前診斷與遺傳咨詢的難點。近年來，基于高通量測序技術的快速發展，基因組拷貝數變異（CNV-Seq）技術也成功應用于臨床，主要用于檢測覆蓋全染色體非整倍體、大片段缺失/重復及全基因組CNVs。本研究通過對1 例產前診斷為22 號染色體三體嵌合的病例進行回顧性分析，同時復習相關文獻，總結22 號染色體三體嵌合的主要臨床特征，旨在提高對該疾病的認識，將有利于22號染色體三體嵌合的產前診斷及遺傳咨詢。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1 病例資料

女，28 歲，GP，孕17周，外院無創DNA 檢測（non-invasive prenatal DNA testing，NIPT）提示22 號染色體三體，孕18 周超聲篩查提示胎兒雙頂徑約41 mm，股骨徑約21 mm，胎兒顱骨光整，顱中線居中，脊椎排列整齊，生理彎曲存在，胎兒胎心胎動好，胎心率143次/分，律齊，無明顯異常。孕20周就診于安徽省立醫院產前診斷中心，夫妻雙方非近親結婚，表型及智力均正常，無家族遺傳病史，孕期無致畸物質接觸史。

2 遺傳學檢測

孕20 周，經夫妻雙方知情同意后，在超聲引導下行羊膜腔穿刺，抽取20 mL 羊水分兩線進行細胞培養，同時抽取8 mL 羊水進行CNV-seq 檢測。羊水細胞經培養瓶法培養7 d后換液，第8天加秋水仙素50 μL（200 μg/mL）繼續培養30 min 后，收獲細胞。經G 顯帶染色后，兩線均觀察到22 號染色體三體嵌合，共計數74 個細胞，分析6 個核型，結果提示核型為47，XX，+22［5］/46，XX［69］；同時，CNV-seq 檢測結果提示22 染色體存在三體嵌合，異常比例約為20%。

3 文獻復習

以“22 號染色體三體嵌合、嵌合型22 三體、mosaic trisomy 22 、trisomy 22 mosaicism”等為檢索詞，檢索萬方數據、中國知網、科學引文索引、PubMed等數據庫，檢索時間為1980 年6 月至2019 年6 月。共檢索到有關22 號染色體三體嵌合臨床表型的中英文相關文獻25篇，見表1。

表1 已有文獻報道22號染色體三體嵌合的產前檢查及出生后臨床表型匯總表

續表1 已有文獻報道22號染色體三體嵌合的產前檢查及出生后臨床表型匯總表

續表1 已有文獻報道22號染色體三體嵌合的產前檢查及出生后臨床表型匯總表

表2 22號染色體三體嵌合26例主要臨床特征及比例

4 討論

染色體嵌合體指同一個體中同時存在兩種或以上的細胞系，是產前診斷中的常見問題與難點，也是影響產前診斷準確性的重要因素之一。由于嵌合體比例及部位的不同，通過單一檢測方法往往容易漏檢。近年來，基于高通量測序技術的發展，CNV-Seq技術也成功應用于胎兒染色體異常的產前診斷。與其他技術相比，CNV-seq 技術可以檢測更低比例的嵌合體，在理想條件下可檢測低至5%的染色體非整倍體嵌合。結合已有文獻報道，部分病人外周血核型并無明顯異常，而皮膚組織成纖維細胞核型則為嵌合，提示在產前診斷中遇到三體嵌合高危孕婦，應采取多部位、多種檢測方式進行檢測，盡量避免漏檢。本文中，NIPT 提示胎兒22 號染色體三體高風險，經夫妻雙方知情同意后行羊膜腔穿刺，抽取羊水分別進行核型及CNV-seq 檢測，核型結果提示為47，XX，+22［5］/46，XX［69］，同時CNV-seq 檢測也提示胎兒22 號染色體存在約20%的三體嵌合，兩項檢測結果很好的相互驗證，均提示胎兒為22號染色體三體嵌合。

22號染色體三體嵌合是極為少見的染色體病，國內外僅報道過20多例，因其臨床表型具有廣泛差異而成為遺傳咨詢的難點。本研究中，排除完全型22染色體三體及缺乏出生后臨床表型，共檢索到25篇文獻，總共包括26位病人，主要臨床特征及比例如表2。其中，有產前超聲篩查報告的病人中，約50%（5/10）提示為宮內發育遲緩。出生后的表型具有廣泛差異性，約57.69%的病人有先天性心臟病，主要包括ASD、VSD、PDA、肺動脈狹窄、心室發育不全等。約69.23%的病人指（趾）骨發育不全，主要表現為馬蹄足內翻、第5指彎曲等。此外，部分病人表現為身體對稱發育受限、智力發育遲緩、低耳位、鼻梁扁平、指甲發育不全、色素沉積異常、生殖道畸形等。已有研究表明胎兒染色體異常的風險隨孕婦年齡的增長而增加，其原因可能是孕婦年齡增大，卵子不同程度老化、受精卵在細胞分裂過程中也易發生染色體異常。本研究中，共有23 位孕婦具有年齡相關信息，其中13位孕婦的年齡≥35歲，約占56.52%。然而22號染色體三體嵌合的發生是否與孕婦年齡增長相關，仍需積累更多的數據。1991年，Abdelmoula等報道22號三體嵌合病人以女性居多。在本研究中，17位病人為女性，約占65.38%（17/26），主要表型為卵巢發育不良、原發性閉經等，部分男性病人表現為隱睪、陰囊發育不全、小睪丸等。截至目前，有關22號染色體三體嵌合病人的青春期發育及生育率，仍需積累大量數據。值得注意的是，2010 年Leclercq等報道了一例羊水及皮膚核型均為22號染色體三體嵌合、外周血核型為46，XX的病人，其產前超聲并無明顯異常，出生后也無發育遲緩，4歲時智力及發育正常，提示22號染色體三體嵌合病人的智力發育具有差異性，這可能與染色體三體嵌合部位及比例有關。

本病例的研究尚有未完善之處：后期隨訪到該病人已于孕24周在外院引產，并未對引產胎兒進行解剖學及不同組織部位的遺傳學檢測，且孕婦夫婦雙方拒絕進行外周血核型的檢測。有關染色體嵌合比例的問題，往往因檢測方法不同而有所差異，臨床遺傳咨詢時應結合超聲等影像學檢查結果，充分告知該項檢測結果及局限性，根據知情選擇及充分告知的原則，由病人夫婦自行決定。