血清25-羥基維生素D缺乏與重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的關系

洪靜，姚曉光，李梅，魏珍，朱彬，木拉力別克·黑扎提，李秀芳，汪迎春，李南方

作者單位：新疆維吾爾自治區人民醫院高血壓中心、國家衛生健康委高血壓診療研究重點實驗室、新疆高血壓研究所，新疆維吾爾自治區 烏魯木齊830001

維生素D（vitamin D，Vit D）為固醇類衍生物，是一種脂溶性維生素。目前已知的維生素D 有10 余種，但其中與人體健康較為密切相關的是Vit D（麥角骨化醇）和Vit D（膽鈣化醇）。Vit D可由紫外線照射植物中的麥角固醇產生，在自然界存在較少。而Vit D可在肝臟中經羥化酶系作用形成25-羥膽鈣化醇，之后在腎臟中被羥化為1，25-二羥膽鈣化醇，這種物質的活性較膽鈣化醇高50%，被證明是Vit D 在體內的真正活性形式，在機體內發揮多種生理效應。近年來文獻報道，Vit D 缺乏癥不僅與骨質疏松、甲狀旁腺功能減退癥、骨軟化癥等多種代謝性骨疾病有關。此外，還可以通過影響或調節炎性反應細胞因子、血管鈣化、腎素-血管緊張素-醛固酮系統參與心血管保護作用，也與免疫調節、抗腫瘤、超重、肥胖和心血管疾病等多種疾病的發生發展相關。

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，其中以阻塞性睡眠呼吸暫停低通 氣 綜 合 征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）最為常見，約占80%～90%。OSAS 是以睡眠過程中反復和頻繁出現呼吸暫停和低通氣為主要特點的一組綜合征。眾所周知，OSAS 與肥胖、代謝綜合征、心血管疾病密切相關，已成為影響人類健康的重要的全身性疾病。近期有研究顯示Vit D缺乏與OSAS 存在一定關系，但尚存在爭議。此外，OSAS 病人本身受年齡和性別的影響，性別不同OSAS 的患病率也有一定差異，且隨著年齡的增長OSAS 的患病率也有所不同。因此，本研究擬探討血清25-羥基維生素D［25（OH）D］缺乏與重度OSAS之間的關系，進一步根據性別和年齡進行分組，觀察血清25（OH）D缺乏與正常組中OSAS的患病率以及不同參數的差異，以期為臨床重度OSAS 病人的治療提供一定依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續入選2016 年4—12 月期間就診于新疆維吾爾自治區人民醫院睡眠監測中心行多導聯睡眠監測的住院病人1 017 例，排除輕度及中度OSAS 病人，最終納入324 例病人。其中重度OSAS 病人144 例，非OSAS 病人180 例。所有入選病人均符合OSAS 診斷標準。病人及近親屬對研究方案簽署知情同意書。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 多導睡眠儀監測及OSAS 診斷

行整夜多導睡眠呼吸監測（澳大利亞Compumedics E 系列）進行夜間（23：00～07：00）多導睡眠監測，檢查當天禁服咖啡因、鎮靜劑、催眠藥及飲酒，同步監測腦電圖、眼動圖、頦肌電圖、口鼻氣流、鼾聲、胸腹式呼吸、體位、脈搏血氧飽和度及心電圖等。監測數據由擁有美國睡眠資質的專業技師給予判讀校正，對睡眠效率＜50%的病人，重復檢查。OSAS 診斷標準是根據《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南2015》，呼吸暫停系指口鼻氣流停止至少10 s 以上；低通氣是指呼吸氣流降低超過正常氣流強度的50%以上，并且伴有血氧飽和度下降4%以上；睡眠呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）=（呼吸暫停次數+低通氣次數）/60（min）。根據AHI和夜間最低血氧飽和度（LSaO）診斷如下：非OSAS：AHI ＜5；輕度OSAS：5 ≤AHI ＜15，85% ≤LSaO＜90%；中度OSAS：15 ≤AHI ＜30，80% ≤LSaO＜85%：重度OSAS：AHI ＞30，LSaO＜80%。

1.3 血清標本收集及25（OH）D 水平的測定

收集所有受試者一般臨床資料，采集睡眠監測次晨空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min，離心15 min，取上清分裝于1.5 mL EP 管中，-80 ℃冰箱保存備用。采用電化學發光法（美國羅氏）測定血清25（OH）D 水平。25（OH）D ＜20 ng/mL定義為血清25（OH）D缺乏。

1.4 統計學方法

運用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析和Graphpad prism 5.0 軟件進行繪圖。計量資料數據用x ± s 或中位數四分位間距M（P，P）表示，分類變量的比較運用χ檢驗。數據符合正態分布及方差齊性，兩組間比較采用t 檢驗，如不符合正態分布則采用非參數檢驗。采用logistic 回歸分析評估重度OSAS 的相關影響因素。以P ＜0.05 被認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

本研究共納入324 例受試者，血清25（OH）D 缺乏病人占總人群的76.5%，重度OSAS 病人占44.4%，所有受試者的一般臨床資料見表1。

2.2 重度OSAS 在不同組中的構成比

根據世界衛生組織年齡中老年劃分標準，分為年齡＞45 歲和年齡≤45 歲兩組，結果顯示年齡＞45 歲人群中，25（OH）D 缺乏組重度OSAS 病人構成比明顯高于25（OH）D 非缺乏組（51.1% 比31.0%，χ=5.244，P=0.022）。但是，在年齡≤45 歲組中，25（OH）D 缺乏組與25（OH）D非缺乏組的重度OSAS病人的構成比差異無統計學意義（P ＞0.05）。進一步根據性別進行分組后發現，女性組中，年齡＞45 歲組中重度OSAS 構成比顯著高于年齡≤45 歲組（29.7%比9.3%，χ=6.334，P=0.012）。根據性別和25（OH）D進行分組，25（OH）D 非缺乏組和25（OH）D 缺乏組中重度OSAS 的構成比比較發現，男性在25（OH）D缺乏組重度OSAS的構成比與25（OH）D非缺乏組間差異有統計學意義（60.9%比44.6%，χ=4.456，P=0.035），女性則差異無統計學意義。見表2。

表1 行多導聯睡眠監測的324例受試者一般臨床資料

2.3 根據年齡分層，25（OH）D 非缺乏組和25（OH）D 缺乏組一般臨床資料比較

根據年齡分為年齡＞45 歲和年齡≤45 歲兩組，在年齡≤45 歲組中，25（OH）D 非缺乏組和25（OH）D 缺乏組間一般臨床資料比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。而在年齡＞45 歲組中，25（OH）D 缺乏組病人RDI、阻塞性次數、阻塞性指數、總暫停次數均顯著高于25（OH）D非缺乏組（均P ＜0.05）。見表3。

2.4 logistic 回歸分析重度OSAS 的危險因素

以是否為重度OSAS 為應變量分別在男性和女性人群中建立logistic 回歸模型，結果顯示，男性人群中，25（OH）D 缺乏者較非缺乏者患重度OSAS的風險增加0.93 倍（OR = 1.93，95%可信區間為1.04 ～3.57，P =0.036）。而女性人群中未發現該結果，logistic 回歸分析提示，年齡增加是女性患重度OSAS 的風險因素（OR=1.12，95% 可 信 區 間 為1.06～1.18，P ＜0.001）。

3 討論

近年來，隨著社會經濟發展，人群生活方式的變化以及戶外工作與活動時間減少，Vit D 缺乏已成為全球的公共衛生問題。近期研究顯示，歐洲人群中Vit D 缺乏已達到40.4%。而我國流行病學資料表明，Vit D 缺乏也普遍存在人群當中。本研究最終納入了324 例受試者，25（OH）D 缺乏病人高達76.5%，其中重度OSAS 病人占44.4%，這與既往的研究結果相一致。這說明Vit D 缺乏在北方地區人群，尤其是合并OSAS 病人中可能是一個相當普遍的問題。因此，我們的結果提示臨床當中Vit D缺乏的人群當中需注重OSAS的篩查。

表2 25-羥基維生素D［25（OH）D］非缺乏組和25（OH）D缺乏組重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）病人構成比的比較/例（%）

表3 根據年齡分層，25（OH）D非缺乏組和25（OH）D缺乏組一般資料比較

近年來關于Vit D 的研究越來越多，25（OH）D被證明可參與許多疾病的發生發展，如多發性硬化病、結腸癌、前列腺癌以及I 型糖尿病等。既往有研究將25（OH）D 與OSAS 聯系在一起，但兩者之間的關系尚不完全清晰。大量研究證實，Vit D 缺乏影響因素諸多，包括年齡、性別、季節、地理緯度、海拔、日照時間、肥胖等。此外，與年輕人相比，中老年人皮膚25（OH）D合成量顯著減少，同等程度日照合成25（OH）D 的能力只有年輕人的30%。本研究結果顯示在年齡＞45歲人群中，25（OH）D缺乏組中重度OSAS 病人構成比為明顯高于非缺乏組（P=0.022）。這說明25（OH）D 缺乏是中老年人群發生OSAS 的一個重要因素。Goswami等對2827 例社區老年人研究25（OH）D濃度水平是否與OSAS的患病率和嚴重程度有關，結果顯示，25（OH）D 濃度水平越低的老年人發生OSAS 的風險越高。此外，Archontogeorgis等評估中年阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征病人與VitD 水平的相關性，結果顯示OSAS病人Vit D 水平顯著低于非癥狀對照組，OSAS 嚴重程度的幾個相關指標也與Vit D 水平密切相關。OSAS嚴重程度的相關指標也與Vit D水平相關。這些結果提示Vit D 水平與中老年發生OSAS 的風險密切相關，與我們的研究結果相類似。

進一步根據性別進行分組發現，男性在25（OH）D 非缺乏組和25（OH）D 缺乏組中重度OSAS的構成比差異有統計學意義（P = 0.035），而在女性組中＞45 歲組重度OSAS 病人的構成比顯著高于≤45 歲組（P = 0.012），提示男性會增加患重度OSAS 的風險。logistic 回歸分析重度OSAS 的危險因素也發現，25（OH）D 缺乏可能是男性發生重度OSAS 的危險因素；而年齡是女性人群發生OSAS 的一個重要因素。Claudio 等研究發現，男性OSAS病人經過CPAP 合理治療后，病情得到緩解能夠促進VitD 穩態的恢復。這也提示男性OSAS 病人與Vit D 水平密切相關。進一步根據年齡進行分組比較25（OH）D非缺乏組和缺乏組間一般資料，結果顯示在年齡＞45歲組中，25（OH）D缺乏組中呼吸紊亂指數（RDI）、阻塞性次數、阻塞性指數、總暫停次數均顯著高于25（OH）D非缺乏組（均P ＜0.05）。這結果提示在年齡＞45歲的人群當中，25（OH）D缺乏是重度OSAS的危險因素。

綜上所述，本研究發現25（OH）D 與OSAS 密切相關，OSAS 在25（OH）D 缺乏人群中更常見，年齡＞45 歲25（OH）D 缺乏是重度OSAS 的危險因素。而年齡增長可能是女性OSAS 發生的危險因素。在注重年齡＞45歲女性的同時也應關注男性OSAS人群25（OH）D 水平。然而，本研究仍存在一些局限性需要考慮。第一，本研究為橫斷面研究不能反映兩者的因果關系，因此，需要進一步的前瞻性研究，以探討25（OH）D 能否提供OSAS 病人的預后信息。第二，本研究僅納入重度OSAS 病人，因此，可能存在一些偏倚。需進一步擴大樣本量納入輕中度OSAS病人來驗證25（OH）D與OSAS之間的關系。