多奈哌齊片聯合丁苯酞軟膠囊治療血管性癡呆49例

崔君，李海

作者單位：中國人民解放軍海軍第九〇五醫院康復科，上海200235

血管性癡呆（VD）為腦血管疾病引發的重癥認知功能障礙性疾病，是導致老年癡呆的重要因素。因VD 發病機制較為復雜，且其病情多呈進行性發展，臨床治療較為困難。多奈哌齊片可有效改善VD 病人臨床癥狀，但難以延緩或逆轉其病理進程。研究證明，丁苯酞可有效改善VD病人認知障礙，抑制疾病進展，已成為臨床治療VD 的重要藥物。本研究將多奈哌齊片、丁苯酞軟膠囊聯合應用于VD病人，其結果滿意，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入中國人民解放軍海軍第九〇五醫 院2015 年1 月至2018 年12 月收治的VD 病人98 例，男64 例（65.31%），女34 例（34.69%）；年齡（67.68±6.84）歲，年齡范圍為57～81 歲；體質量指數（BMI）（23.85±2.43）kg/m，BMI 范圍為21.95～25.33 kg/m；病程（1.63±0.18）年，病程范圍為6 個月至4年；簡易精神狀態量表（MMSE）得分（15.63±1.62）分，范圍為10～20 分；原發病：缺血性卒中51 例（52.04%），出血性卒中47例（47.96%）；病變部位：丘腦70 例（71.43%），顳葉23 例（23.47%），額葉5 例（5.10%）。將上述VD 病人依照隨機數字表法分為觀察組（n = 49）、對照組（n = 49），兩組基線資料差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

VD 診斷標準：①符合《血管性認知障礙診治指南》VD 診斷標準符合DSM-Ⅵ中VD 診斷標準；②癡呆程度：臨床癡呆評定量表（CDR）評分為1～2分。MMSE 評分介于11～24 分；③缺血情況：Hachinski 量表評分≥7 分；④生活能力：日常生活能力量表（ADL）評分為21～75 分；⑤神經功能：依據CT、MRI診斷存在局灶性神經功能缺損。

納入標準：符合診斷標準病人；腦血管病穩定病人；首次卒中病人；知情同意病人；發病前神智正常病人。排除標準：其他因素導致癡呆病人；MMSE評分＜10 分或阿爾茨海默病病人；本研究藥物不耐受病人；重度失語或語言表達障礙病人；合并其他精神、神經類疾病病人；合并其他重癥內科疾病病人；依從性差病人；肝腎等重要臟器功能失常病人。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法

兩組均行控制血脂、血糖、血壓等對癥治療。在對癥治療基礎上，對照組給予鹽酸多奈哌齊片［衛材（中國）藥業有限公司，批準文號H20050978，批次140355A］，晚間口服，每天1次，每次5 mg，30 d 為1 療程。觀察組在對照組基礎上給予丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司，批準文號H20050299，批次1182002118），每天3 次口服，每次200 mg，30 d 為1 療程。兩組均治療3療程。

1.3 觀察指標

觀察兩組治療前后ADL、MMSE、CDR 評分；事件相關電位（ERP）P300；血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平；血漿胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、細胞間黏附分子-1（IGAM-1）、轉化生長因子-β（TGF-β）水平；不良反應。P300 以多媒體肌電/誘發電位系統檢測；MDA 以硫代巴比妥酸法檢測；SOD 以黃嘌呤氧化酶法檢測；IGF-1、IGAM-1、TGF-β 以ELISA 法檢測。檢測嚴格遵循儀器及試劑盒操作規范進行。

1.4 療效評價標準

在《血管性認知障礙診治指南》及MMSE 基礎上制定本標準，其信度為0.94，效度為0.82。顯效：病人生活能力恢復正常，MMSE評分增加＞20%；有效：病人生活能力恢復正常，MMSE 評分增加15%～20%；好轉：病人生活能力基本正常，MMSE 評分增加10%～15%；無效：病人生活能力未見改善或加重，MMSE 評分增加＜10%。總有效=顯效+有效。

1.5 統計學方法

數據以SPSS 19.0 統計軟件分析。定量資料以x ± s描述，組內比較行配對t檢驗，組間比較行獨立樣本t 檢驗。定性資料以例數百分率表示，組間比較行χ檢驗。檢驗水準α為0.05。

2 結果

2.1 兩組ADL、MMSE、CDR 評分比較

治療前，兩組ADL、MMSE、CDR 評分差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療后，兩組ADL、MMSE 評分均較治療前增加，CDR 評分均較治療前減小（P ＜0.05）；治療后，觀察組ADL、MMSE評分均大于對照組，CDR評分小于對照組（P ＜0.05）。見表2。

表1 血管性癡呆98例基線資料比較

表2 血管性癡呆98例日常生活能力量表（ADL）、簡易精神狀態量表（MMSE）、臨床癡呆評定量表（CDR）評分比較/（分，x ± s）

表4 血管性癡呆98例血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、血漿胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、細胞間黏附分子-1（IGAM-1）、轉化生長因子-β（TGF-β）水平比較/x ± s

2.2 兩組P300 比較

治療前，兩組P300 潛伏期、P300 波幅差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療后，兩組P300 波幅均較治療前增加，P300 潛伏期均較治療前減小（P ＜0.05）；治療后，觀察組P300 波幅大于對照組，P300 潛伏期小于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 血管性癡呆98例事件相關電位（ERP）P300潛伏期及波幅比較/x ± s

2.3 兩組MDA、SOD、IGF-1、IGAM-1、TGF-

β

水平比較

治療前，兩組MDA、SOD、IGF-1、IGAM-1、TGF-β 水平差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療后，兩組SOD、IGF-1、ITGF-β 水平均較治療前升高，MDA、GAM-1 水平均較治療前降低（P ＜0.05）；治療后，觀察組SOD、IGF-1、ITGF-β 水平均高于對照組，MDA、GAM-1水平低于對照組（P ＜0.05）。見表4。

2.4 兩組臨床療效及不良反應比較

觀察組總有效率（73.47%）高于對照組（51.02%）（χ= 5.200 3，P = 0.022 6）。見表5。治療期內，兩組均未見顯著不良反應。

3 討論

腦組織灌流水平低下是VD 的病理基礎。研究證明，乙酰膽堿（Ach）為興奮性神經遞質，可與突觸后膜表面受體相結合，引發神經生理效應，促進各功能區神經傳導，維持各腦區正常功能。Ach與認知功能關系密切，其水平降低可導致智能障礙。此外，缺血缺氧可導致腦組織內自由基及炎性因子大量生成，自由基及炎性因子產生的神經毒性可嚴重傷害神經細胞，激活腦內膽堿酯酶（ChE），促進Ach水解，降低認知能力，甚至導致VD。

表5 血管性癡呆98例臨床療效比較/例（%）

多奈哌齊為ChE 抑制劑，能夠可逆性抑制ChE水解，提高腦神經突出間隙Ach水平，促進腦內各功能區信息傳遞，提高VD 病人認知能力。丁苯酞可促進開放腦血管側支循環，重構腦區微循環，促進缺血區再灌注，增強腦代謝，避免神經細胞凋亡。丁苯酞可抑制生成花生四烯酸，提高過氧化物歧化酶，抑制過氧化物酶活性，減少活性氧生成，避免脂質過氧化，維持神經細胞Ca水平，抑制激活caspase-3，避免自由基生成及神經元凋亡。丁苯酞可提高線粒體Na，K-ATP 酶活性，確保線粒體膜電位正常，維持線粒體功能。丁苯酞可抑制血小板聚集及炎性介質表達，避免腦血栓形成，緩解腦區炎性損傷。多奈哌齊與丁苯酞聯用具有明顯的疊加效應。本研究治療后，觀察組總有效率及ADL、MMSE 評分均大于對照組，CDR 評分小于對照組，提示多奈哌齊片與丁苯酞聯合治療VD 較多奈哌齊片更具積極意義。

神經電生理是神經細胞活動或靜息狀態下產生的電現象，檢測神經電生理變化可準確評價VD病人腦細胞的活躍程度，掌握VD 的嚴重程度及治療效果。ERP 可準確反映神經細胞執行功能時的神經電生理改變，具有較高的靈敏度。P300 波幅表示神經細胞執行認知功能時資源利用情況，資源利用越少，其波幅越小。P300 潛伏期表示神經細胞執行認知功能的速度，其值越小速度越快。本研究治療后，觀察組P300 波幅大于對照組，P300 潛伏期小于對照組，說明多奈哌齊片與丁苯酞聯合可促進腦部神經細胞充分利用資源，加快其執行認知功能速度。

氧化應激反應的導致VD 并推動其進展的重要因素。氧自由基損傷神經細胞膜，抑制其Na-K-ATP 活性，干預表達NMDA 受體，導致神經元損傷，引發并加重VD。MDA 為膜脂過氧化產物，可促進膜損傷，其水平可準確反映膜脂過氧化水平，從而間接反映細胞膜受損程度。SOD 為抗氧化酶，可有效清除自由基，抑制脂質過氧化，阻斷、對抗氧自由基導致的細胞損傷，快速修復受損細胞，維持細胞正常功能。IGF-1 為細胞增殖調控因子，可促進神經細胞分化、增殖。IGF-1 可有效改善微循環，抑制氧自由基，維持神經細胞營養，促進受損神經細胞修復，提高其活性，避免其凋亡。作為細胞間黏附因子，IGAM-1 可誘導炎性細胞黏附，釋放血栓素、前列腺素，引發繼發性炎癥，增強血腦屏障通透性，加重腦缺血，促進VD 進展。TGF-β 為抗炎介質，可經拮抗局部炎癥反應及氧自由基，穩定神經細胞內Ca水平等路徑保護腦細胞，避免其發生缺血性損傷。本研究治療后，觀察組SOD、IGF-1、ITGF-β 水平均高于對照組，MDA、GAM-1 水平低于對照組，說明多奈哌齊片與丁苯酞聯合可有效清除腦組織內MDA、GAM-1等有害物質，促進生成SOD、IGF-1、ITGF-β 等有益介質，緩解氧化應激，保護腦組織，改善認知功能。

總之，多奈哌齊片聯合丁苯酞可有效抑制腦區自由基及炎性因子等有害物質生成，保護腦區神經細胞，促進腦區受損神經細胞修復，改善VD 病人認知功能，療效顯著，且較為安全，有助于VD 病人康復。